CAR-NK细胞过继免疫疗法治疗肿瘤的研究进展

自然杀伤细胞(NK细胞)作为固有免疫系统重要的组成部分,在机体抵抗寄生虫和真菌、抵抗病毒或细菌感染细胞、抵抗肿瘤细胞、以及机体的免疫监视中发挥着重要作用,是肿瘤过继免疫疗法中极具应用前景的一员。随着CAR(嵌合抗原受体)技术的发展以及对NK细胞的深入研究,针对不同的肿瘤靶点设计出的CAR-NK细胞来治疗恶性肿瘤(尤其是对实体瘤的治疗),在体外试验和动物模型中获得了显著效果。本文将着重介绍NK细胞及CAR-NK细胞在肿瘤过继免疫治疗中的研究进展。

基于T细胞和NK细胞协同作用的癌症免疫疗法

肿瘤异质性是包括免疫疗法在内癌症治疗方法面临的主要挑战之一。异质性可通过获得新突变而产生,从而产生抗治疗肿瘤亚克隆。此外,癌细胞可以通过改变其细胞状态来适应治疗压力。因此,我们面临的任务是如何积极设计免疫疗法,防止耐药肿瘤细胞的选择。T细胞和自然杀伤(NK)细胞在肿瘤免疫中具有互补作用,这些淋巴细胞群体使用不同的识别策略来识别癌细胞,NK细胞可以杀死逃脱CD8+T细胞识别的癌细胞。因此T细胞和NK细胞的双重攻击为加深免疫治疗的影响提供了机会。最近的研究还表明,NK细胞在向肿瘤招募树突状细胞中发挥重要作用,从而增强CD8+T细胞应答的诱导,而T细胞分泌的IL-2激活NK细胞。有趣的是,T细胞和NK细胞还共享几种重要的抑制和激活受体,这些受体可以作为增强T细胞和NK-细胞免疫作用的靶点。这些抑制性受体配体系统包括CD161-CLEC2D、TIGIT-CD155和NKG2A/CD94-HLA-E。此外,基于抑制和激活细胞因子的新的治疗策略也可以发挥T细胞和NK细胞的协同作用,这些基于T细胞和NK细胞协同作用的疗法将深刻影响目前的癌症免疫治疗。

生物材料增效NK细胞免疫疗法研究进展

NK细胞免疫疗法是继T细胞免疫疗法后另一种具有巨大临床前景的抗肿瘤方法。继基因工程之后,利用生物材料对NK细胞进行工程化改造也是精准、高效和低成本地构造完美人工免疫细胞的有效策略。首先,发展NK细胞表面修饰策略:通过脂质材料疏水效应、膜蛋白“受体-配体”之间非共价作用、膜蛋白的氨基酸残基共价结合、点击反应、静电相互作用等生物材料策略对NK细胞表面进行工程化修饰;其次,发展NK细胞内部修饰策略:通过纳米技术丰富NK细胞功能和NK细胞膜材料构建NK细胞仿生系统。另外,基于生物材料的技术策略被发展用于实体瘤内NK细胞原位激活:利用生物材料调控原位NK细胞在实体瘤部位的招募、识别和杀伤等功能,保障瘤内NK细胞活性,极大地改善NK细胞免疫疗法的治疗效果。本文重点综述基于生物材料增效NK细胞免疫疗法的相关研究进展。

肺癌患者IL-2/LAK细胞过继免疫疗法的护理

免疫治疗是临床医生治疗肿瘤的方法之一,特别是过继免疫疗法更是医学家们关注和研究的重点,1976年Mogan 发现白细胞介素—2(IL—2)及1982年 Rosenberg 发现淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK cell)后,用IL—2/LAK 细胞过继免疫法治疗多种肿瘤已收到良好的效果。我科自1993年11月在化疗的同时应用此疗法治疗肺癌40例,取得满意效果,现将护理体会报告如下。

NK细胞抗肿瘤机制及肿瘤免疫治疗的研究进展

NK细胞起源于造血干细胞,依赖骨髓或胸腺微环境分化、发育成熟,是参与固有免疫应答的主要效应细胞,在杀伤肿瘤细胞时无需预先致敏,不依赖抗体与补体结合且不受主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)限制性。NK细胞通过与活化受体和抑制受体的结合调控正向和负向信号平衡,活化的NK细胞分泌T-bet、EOMES(Eomesodermin)、IgG低亲和力FcγⅢ受体(CD16)、细胞因子、颗粒酶和穿孔素等介导肿瘤细胞凋亡,发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)和免疫调节作用。本文概述NK细胞抗肿瘤机制、方法和NK细胞免疫治疗的最新进展及趋势,旨为肿瘤患者的临床治疗提供思路和方法。

抗原递呈细胞的过继免疫疗法

近代肿瘤免疫学的发展主要在于其对抗原递呈过程的新认识，现已明确绝大多数抗原均需首先经过抗原递呈细胞（ａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ－ｃｅｌｓＡＰＣｓ）的摄取、内化、加工、产生短键多肽并与组织相容性抗原（ＭＨＣ）结合后表达于细胞膜表面才能被Ｔ细胞受...

电针疗法对化疗患者T细胞亚群、NK细胞活性、体液免疫及白细胞计数的影响

目的 观察电针疗法对化疗患者T细胞亚群、NK细胞活性、体液免疫及白细胞计数的影响。方法 对化疗患者加用电针疗法 ,在电针治疗前 (化疗前 )和电针治疗 4个疗程后测定患者的T细胞亚群、NK细胞活性、体液免疫及白细胞计数。结果 化疗并使用电针疗法 4个疗程后 ,T细胞亚群、NK细胞活性、体液免疫及白细胞计数较治疗前无明显变化 (P>0 .0 5 )。使用电针治疗的化疗患者白细胞计数明显高于未用升白药物的对照组 (P <0 .0 1)。结论 电针疗法具有减轻化疗所致免疫损害的作用 。

巨噬细胞过继免疫治疗的实验研究

:目的 研究脂质体瘤苗激活小鼠巨噬细胞的过继免疫治疗作用。方法 制备脂质体 H2 2 肝癌瘤苗 ,脂质体 S1 80 瘤苗 ,Freund's完全佐剂 H2 2 肝癌瘤苗以及对照脂质体瘤苗并免疫小鼠。用 Hanks液清洗免疫鼠的腹腔收集糖原诱导的腹腔巨噬细胞。实验鼠腹腔注射 1× 10 5 个 H2 2 肝癌细胞 2 4小时后再腹腔给予各供体巨噬细胞 5× 10 6个 /只。结果 脂质体 H2 2 瘤苗和 Freund's佐剂 H2 2 瘤苗与对照组相比较 ,其免疫鼠提供的巨噬细胞具有较强的过继免疫治疗作用。结论 脂质体瘤苗激活的小鼠巨噬细胞具有特异性的可过继转移的抗瘤作用。

妇痛宁煎剂联合过继免疫疗法治疗子宫内膜异位症的实验研究

目的:探讨中药妇痛宁煎剂联合过继免疫疗法(Adoptive immunotherapy AIT)对子宫内膜异位症的疗效及免疫功能的影响。方法:49只S-D大白鼠随机分为空白对照组、模型对照组、妇痛宁煎剂灌胃组、LAK细胞注射组、妇痛宁灌胃联合LAK细胞注射共5组。观察其异位病灶变化,并分别测定各组大鼠腹腔中自然杀伤细胞(NK细胞)活性,血清中白细胞介素-6(IL-6)、子宫内膜抗体(EMAb)、及血清E2、P、PRL的水平。结果:3个治疗组异位内膜均有不同程度萎缩,腹腔液中NK细胞活性均有不同程度提高,血清IL-6水平及EMAb效价均有所降低,且都以联合治疗组数值变化显著;血清E2水平妇痛宁组及联合组显著下降,LAK细胞组无明显改变。结论:妇痛宁联合LAK细胞治疗子宫内膜异位症较单独应用妇痛宁或LAK细胞更有效地调节内异症紊乱的免疫机制。提示中西医结合治疗子宫内膜异位症具有诱人的前景。

肿瘤浸润淋巴细胞过继免疫治疗肝癌

肿瘤浸润淋巴细胞过继免疫治疗肝癌山东省千佛山医院陈自平，汪运山综述山东医科大学冯宏审校１００年前，Ｅｕｒｌｉｓｈ氏首先报道了人和动物的肿瘤组织中有淋巴细胞浸润这一现象，这些肿瘤浸润的淋巴细胞（ｔｕｍｏｒｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｏｐｈｙｏｃｙｔｅ...

NP方案化疗同步放疗并序贯过继免疫细胞治疗非小细胞肺癌的临床效果

目的:探讨NP方案化疗同步放疗、序贯过继免疫细胞联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。方法 :选择2016年1月-2017年1月我院收治的68例NSCLC患者为研究对象,采用掷币法分为研究组与对照组,各34例。对照组给予NP方案化疗、放射疗法同步治疗,研究组在对照组基础上联合序贯过继免疫细胞治疗。治疗4个月,比较两组不良反应、免疫指标、生活质量评分(KPS评分)、近期疗效。结果 :研究组总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,研究组免疫指标CD3^+、CD4^+、自然杀伤细胞(NK)及CD4^+/CD8^+均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,研究组KPS评分显著高于对照组,两组比较有统计学意义;两组不良反应比较无统计学差异(P>0.05)。结论 :NP方案化疗同步放疗并序贯过继免疫细胞联合治疗NSCLC,对癌细胞杀灭能力强,增强机体免疫力,且不增加不良反应,提高了患者的临床疗效及生活质量。

肿瘤患者过继免疫治疗前后T细胞亚群变化观察

肿瘤患者过继免疫治疗前后Ｔ细胞亚群变化观察王明训，张德忠，杨莲娣，仲兰荪白细胞介素－Ⅱ（ＩＬ－Ⅱ）和淋巴因子激活的杀伤细胞（ＬＡＫ细胞）用于晚期肿瘤治疗，国外已有成功报道［１］。最近，本科对８例晚期肿瘤患者ＩＬＨ和ＬＡＫ细胞治疗前后的淋巴细胞亚群进行...

过继免疫疗法对子宫内膜异位症模型鼠免疫功能的影响

目的：探讨过继免疫疗法对子宫内膜异位症的疗效及免疫功能的影响。方法：38只SD大鼠随机分为空白对照、模型对照、LAK细胞注射、LHRH－a注射四组。观察异位病灶变化，并分别测定各组大鼠腹腔液中自然杀伤细胞（NK细胞）活性及血清中白细胞介素－6（IL－6）、子宫内膜抗体（EMAb）的水平。结果：LAK细胞治疗组异位内膜萎缩，NK细胞活性提高，IL－6水平与子宫内膜抗体含量下降，各项指标与模型组均有显著差异。结论：LAK细胞能调整子宫内膜异位症紊乱的免疫机制，提示过继免疫疗法对子宫内膜异位症具有治疗作用。

小鼠巨噬细胞过继免疫治疗的实验研究

目的 探索活化巨噬细胞(Mφ)的过继免疫治疗对实验动物移植性肿瘤的抑制效应,并观察抗原刺激能否通过激发淋巴细胞的特异性免疫而增强Mφ抑瘤效应。方法 以抗原处理的活化Mφ(Ag-pulsed Mφ)和未经抗原处理的活化Mφ(non-pulsed Mφ)分别过继免疫BALB/C小鼠,观察两类Mφ对小鼠移植性艾氏腹水瘤和S180肉瘤的抑制效应,并以链球菌抗生物素(SP)免疫组化法检测瘤灶内淋巴细胞的浸润情况。结果 Ag-pulsed和non-pulsed Mφ对随后接种肿瘤的抑瘤率分别达89.8％、82.8％,对已接种肿瘤的抑瘤率分别为14.8％、26.7％,与对照组相比,前者差异有显著意义(P<0.001),后者差异不显著(P>0.05),两实验组间差异均无显著意义(P>0.05),各肿瘤组织内淋巴细胞的浸润亦无明显差异(P>0.05)。结论 活化巨噬细胞的过继免疫对随后接种的肿瘤有预防效应,对已接种的肿瘤无明显抑制作用,抗原处理和未经抗原处理的巨噬细胞在本实验中对肿瘤生长的抑制无差异。

过继免疫疗法对子宫内膜异位症模型鼠疗效机制的研究

目的 :探讨过继免疫疗法治疗子宫内膜异位症的疗效机制。方法 :38只SD大鼠随机分为空白对照、模型对照、LAK细胞注射、生理盐水注射四组。观察异位病灶变化 ,并分别测定各组大鼠脾脏T淋巴细胞亚群 (CD3 、CD4、CD8、CD4/CD8) ;血清IgG、IgA、IgM含量 ;及血清性激素 (E2 、P、PRL)水平。结果 :LAK细胞治疗组异位的内膜萎缩 ;脾脏CD3 、CD4、CD8及CD4/CD8比值提高 ;血清IgG、IgA、IgM水平降低 ;血清性激素水平无明显变化。结论 :过继免疫疗法能通过调整内异症紊乱的免疫功能 ,但不影响其内分泌机制对子宫内膜异位症产生疗效。

肿瘤浸润淋巴细胞过继免疫治疗肺癌

近年来,恶性肿瘤的过继免疫治疗有飞跃的发展,其中肿瘤浸润的淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes,TIL)作为一种新的抗肿瘤效应细胞,由于其抗肿瘤特异性强,被认为代表了机体对肿瘤的特异性免疫,研究表明:TIL是继淋巴因子激活的杀伤细胞(Lymphokine activedkiller cell,LAK)之后发现的又一重要免疫活性细胞,较LAK细胞作用强50～100倍,因而TIL在肿瘤的过继免疫治疗中的作用日益受到重视,在肺癌治疗方面有成功报道,本文对此作一简述。

肺癌的过继免疫疗法的临床应用研究

所谓过继免疫疗法是通过将肿瘤致敏 T 淋巴细胞移入患癌宿主体内,而得到抗肿瘤效果的方法,这个方法对于进行性增殖着的肿瘤治疗上很有效。

膀胱癌患者膀胱腔内过继免疫治疗后外周血T细胞亚群的变化

1目的 观察膀胱腔内过继免疫治疗后患者外周血中 T淋巴细胞亚群分布的变化。 2方法 由膀胱肿瘤可溶性抗原与卡介苗 (BCG)共同活化人外周血单个核细胞成为抗膀胱肿瘤特异性杀伤细胞 -BT-BAK细胞。临床随机选择 3 7例膀胱癌术后患者进行膀胱腔内 BT-BAK细胞灌注治疗 ,采用 SAP免疫组化法于治疗前后分别测定患者外周血 T细胞亚群分布的变化。 3结果 治疗 2个疗程后患者外周血 CD3+ 、CD4+ T细胞亚群分别较治疗前增加约 (2 8.5 8± 7.16) %及 (12 .92± 5 .2 2 ) % ,CD8+ T亚群变化不显著。随诊平均 18.16个月 ,仅 1例发现膀胱粘膜轻度异型性增生 ,复发率为 2 .7%。 4结论 BT-BAK细胞膀胱腔内过继免疫治疗可显著提高膀胱癌患者全身免疫反应能力 ,有效降低患者术后膀胱肿瘤的复发率。

自然杀伤细胞过继免疫治疗的新进展

分子生物学的深入探讨使自然杀伤细胞(natural killer cell,NK cell)在肿瘤发生发展过程中的作用重新被人们所认识;NK细胞的扩增作为免疫治疗的手段又开始受到人们的重视。以往,虽然证明NK细胞的过继免疫治疗是安全的,但自体NK细胞过继免疫治疗的临床疗效却不能令人满意。新近的研究发现,通过靶向药物单克隆抗体的协同,可以明显改善其抗肿瘤效果。对NK细胞表面受体的研究证明抑制性受体KIR在逃避免疫中起了重要作用,而抑制这些受体能够明显提高NK细胞的杀伤效率,为临床应用提供了可靠的理论基础和实际应用的可行性。异体半相合NK细胞的临床应用有可能克服自身NK细胞的缺陷,而对细胞信号进行靶向调节是最重要的突破,将进一步为临床广泛应用提供了可能。本文就NK细胞过继免疫治疗的最新进展作一综述。

自体NK细胞过继输注对Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者天然免疫与体力状态的影响

目的研究自体NK细胞过继输注对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者天然免疫及体力状况(performance status,PS)评分的影响。方法应用流式细胞仪检测20例晚期NSCLC患者(肺癌组)和20例健康人(健康对照组)外周血NK(CD16^+CD56^+)细胞的表达水平;检测晚期NSCLC患者应用自体NK细胞过继输注后外周血NK(CD16^+CD56^+)细胞的表达水平。根据美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力状况评分标准,比较肺癌组患者应用自体NK细胞过继输注前后PS评分的变化情况。结果外周血NK(CD16^+CD56^+)细胞的表达明显降低[(8.980±1.942)%],与健康对照组[(15.290±1.869)%]比较差异均有统计学意义(P<0.05)。肺癌组治疗前PS评分为(1.50±1.080),应用自体NK细胞过继输注后PS评分显著降低(1.00±0.816),外周血NK(CD16^+CD56^+)细胞的表达显著升高[(24.660±10.049)%],与治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论自体NK细胞过继免疫治疗有助于提高晚期NSCLC患者的免疫功能状态及体力状况。