多巴胺受体部分激动剂阿立哌唑药理作用与临床应用

阿立哌唑是一种多巴胺D_2受体部分激动剂,对5-HT_(1A)受体具有部分激动活性和5-HT_(2A)受体阻滞活性。它可以改善精神分裂症阳性症状,而不引起运动障碍和催乳素增高,很少引起锥体外系反应。初步临床研究表明,阿立哌唑对精神分裂症有效,安全、耐受良好。

多巴胺D_3受体部分激动剂BP897的合成

目的:合成多巴胺D,受体部分激动剂BP897。方法:以二羟乙基胺为起始原料,经过氯化、环合、取代、肼解、缩合等反应合成BP897。结果:以总产率为40．2％合成了多巴胺D,受体部分激动剂BP897,结构经核磁氢谱(1HNMR)、质谱(MS)和红外(IR)确证。结论:该法原料价廉易得,反应条件温和,收率较文献有所提高。

多巴胺受体部分激动剂的临床应用评价

目的:评价多巴胺受体部分激动剂临床应用的疗效与安全性。方法:复习国内外近年文献,对多巴胺受体部分激动剂的研究进展与临床试验作一概述。结果与结论:多巴胺受体部分激动剂治疗精神分裂症是有效、安全的。具有D2和5-HT1A受体部分激动活性的阿立哌唑的发展,证实了部分激动剂治疗精神分裂症的价值。与安慰剂相比,阿立哌唑对阳性和阴性症状更有效,其疗效与氟哌啶醇和利培酮相当。此外,其安全性和耐受性较好,很少引起锥体外系反应和催乳素水平升高。

《胆红素作为激动剂直接激活TR-PM2通道加剧缺血性脑损伤》摘译

缺血性脑损伤是导致成人死亡和残疾的主要原因之一,既往研究的主流观点认为:缺血性脑损伤致死致残的原因主要与NMDA(N-methyl-D-aspartic acid)受体过度激活有关,即缺血时会引起谷氨酸大量释放,激活NMDA受体,从而介导Ca2+过量流入胞内,触发下游Ca2+依赖性的细胞死亡信号级联反应;这一系列级联反应进一步引起了一些非选择性阳离子通道的开放,如酸敏感离子通道(ASICs)和瞬时受体电位M型离子通道(TRPM)等,最终共同导致了不可逆性的脑组织损伤。

阿片受体部分激动剂对大鼠基础热痛阈的影响

目的观察阿片受体部分激动剂Buprenorphin提高热痛阈的效应。方法同代同窝的雄性Wistar大鼠,每只体重(200±20)g。Wistar大鼠腹腔注射阿片受体部分激动剂Buprenorphin后,观察激光刺激大鼠后趾部的热痛阈及大鼠自主活动的变化。阳性对照采用单纯阿片受体激动剂吗啡Fentanyl,阴性对照采用生理盐水。结果 Buprenorphin和Fentanyl都能明显提高大鼠的热痛阈,和生理盐水相比差异有极显著性意义(P<0.001);但两组间相比,差异不明显(P>0.05)。组内比较,Buprenorphin组内差异较大,Fentanyl的组内差异小。结论阿片受体部分激动剂Buprenorphin腹腔注射,能明显提高大鼠热痛阈,但有作用不稳定的特性。与纯粹阿片μ受体激动剂Fentanyl相比,阿片受体部分激动剂Buprenorphin在疼痛治疗上并没有明显的优势。

5-HT_4受体部分激动剂应激性肠综合征治疗药替加色罗(tegaserod)

1商品名Zelmac,Zelnorm2化学名2-((5-曱氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基-联氨羰亚氨基(Z)

基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物.本研究以NYX-2925的结构为基础,对其分子中L-脯氨酸片段进行了β-内酰胺环的开环衍生,设计并合成了3类共10个衍生物,所合成的化合物使用^(1)H NMR、^(13)C NMR、19F NMR和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征,并使用全细胞膜片钳技术测试了它们对人NMDA受体的激动效应.结果显示,大部分化合物对人NR1/NR2B NMDA受体均未表现出明显的激动作用,其中(R)-N-[(2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基]-1-异丁酰基-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺(1g)显示出一定的拮抗作用,说明NYX-2925独特的螺环β-内酰胺二肽拟肽结构不是设计NMDA受体部分激动剂的理想先导结构,这一发现对未来基于NYX-2925这一独特结构的NMDA受体调节剂的研究方向具有重要的参考价值.

α7烟碱型乙酰胆碱受体与阿尔茨海默病的关系

背景:α7烟碱型乙酰胆碱受体在大脑皮质和海马高度表达,并在阿尔茨海默病的病理发展过程中起重要调控作用,是阿尔茨海默病治疗的潜在靶点。目的:总结α7烟碱型乙酰胆碱受体和阿尔茨海默病的密切关系和相互作用机制。方法:检索中国知网、PubMed数据库中相关文献,中文检索词为“α7烟碱型乙酰胆碱受体,阿尔茨海默病,β-淀粉样蛋白,激动剂,正变构调节剂,拮抗剂”;英文检索词为“alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor,Alzheimer’s disease,beta amyloid protein,agonist,positive allosteric modulator,antagonist”,文献检索时限为各数据库建库至2024年7月,依据入选标准对检索结果进行录用或排除,最终纳入符合标准的83篇文献进行综述。结果与结论:α7烟碱型乙酰胆碱受体通过与β-淀粉样蛋白的相互作用减轻β-淀粉样蛋白的神经毒性,如促进阿尔茨海默病的突触可塑性和胆碱能突触的快速传递、减轻β-淀粉样蛋白诱导的神经中枢炎症反应、抵抗神经细胞凋亡,从而对阿尔茨海默病患者的脑具有保护作用等。α7烟碱型乙酰胆碱受体作为阿尔茨海默病治疗靶标具有很大的潜能,但是又存在一系列问题有待解决,比如α7烟碱型乙酰胆碱受体的脱敏性、适度活性稳定性及基因多态性等问题。筛选高特异、安全性和以α7烟碱型乙酰胆碱受体为核心的多靶点结合作用的药物,将成为未来阿尔茨海默病治疗研究的一个方向。

豹皮菌中两种氨基酸成分对N－甲基D－门冬氨酸（NMDA）受体的作用

报道豹皮菌（Ａｍａｎｉｔａｐａｎｔｈｅｒｉｎａ）中两种氨基酸成分ＫＩ－Ⅰ、ＫＩ－Ⅱ对ＮＭＤＡ（Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－Ａｓｐａｒｔａｔｅ）受体的活性研究。ＫＩ－Ⅰ和ＫＩ－Ⅱ对ＮＭＤＡ受体的作用是通过大鼠大脑皮质和脊髓突触部分的受体结合实验进行的。实验结果指出：ＫＩ－Ⅰ是一种高活性ＮＭＤＡ受体激动剂；ＫＩ－Ⅱ是ＮＭＤＡ受体拈抗剂。

5-HT1A部分激动和5-HT重摄取抑制双靶标抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮的效应和机制研究

目的盐酸羟哌吡酮（YL-0919）是我所自主研发的1.1类兼有5-HT1A受体部分激动和5-HT重摄取抑制活性的双靶标专利新药,该药具有原创化学结构且机制新颖,合成工艺简洁、质量稳定可控、代谢良好、安全窗宽,已获得CFDA批准的Ⅰ-Ⅲ期临床批件.本研究目的是系统评价YL-0919的抗抑郁、抗焦虑和促认知作用,并明确其作用特点,同时阐明其作用靶标和神经生物学机制.方法与结果（1）YL-0919作用靶标研究：采用放射配体竞争结合抑制实验、GTPγS结合实验发现,YL-0919不仅与5-HT转运蛋白（SERT）和5-HT1A有高亲和力和高选择性结合,同时抑制5-HT重摄取并部分激动5HT1A,靶标活性强于-线药物和同靶标上市药物维拉佐酮.（2）YL-0919急性给药的抗抑郁作用研究：YL-0919（1.25～5mg·kg^-1）单次灌胃给药,在行为绝望模型（小鼠悬尾、大小鼠强迫游泳）及药理学模型上（小鼠5-HTP甩头、利血平拮抗模型）具有显著的抗抑郁作用,且与脑5-HT神经功能增强有关,而与NE神经功能无明确相关性.（3）YL0919慢性和亚慢性给药的抗抑郁作用研究：YL0919（1.25～5mg·kg^-1）慢性和亚慢性灌胃给药,在小鼠新奇抑制摄食模型上,起效时间较氟西汀快速（1周vs2周）;在小鼠获得性无助模型、大鼠慢性不可预知应激模型和大鼠嗅球切除模型上具有显著的抗抑郁作用,并具有快速起效的优势.（4）YL-0919的抗焦虑作用：YL-0919（0.625～2.5mg·kg^-1）急性或慢性灌胃给药,在大鼠0-迷宫、高架十字迷宫、Vogel饮水冲突、新奇抑制摄食实验上,具有显著的抗焦虑作用.（5）YL-0919的促认知功能研究：灌胃给予YL-0919（0.625～2.5mg·kg^-1）在大小鼠新物体识别、小鼠Morris水迷宫、和跳台实验上具有显著的促认知作用,而临床-线抗抑郁药氟西汀（5、10mg·kg^-1）和度洛西汀（5、10mg·kg^-1）则无此作用.（6）YL-0919与维拉佐酮抗抑郁、抗焦虑活性比较：在小鼠新奇抑制摄食实验,小鼠悬尾实验和强迫游泳实验,YL-0919与维拉佐酮抗抑郁和抗焦虑效应相当,但YL-0919起效剂量较之维拉佐酮低2～3倍.（7）YL-0919的性功能副反应评价：YL-0919和维拉佐酮亚慢性和慢性给药在其抗抑郁有效剂量范围内对雄性大鼠性功能无影响,而氟西汀可导致大鼠性功能障碍,与其临床副作用表现-致.（8）信号转导通路研究：采用ELISA和免疫印迹技术发现,YL-0919可增强大鼠前额皮层和海马突触膜激活腺苷酸环化酶（AC）及蛋白激酶A（PKA）活性,以及海马pCREB和pERK表达,且YL-0919抗抑郁作用可被低剂量5-HT1A拮抗剂WAY100635或脑室注射PKA阻断剂H89完全阻断.（9）神经可塑性研究：采用大鼠活体LTP记录技术证实,YL-0919重复灌胃5mg·kg^-1（7d）显著增加神经可塑性,表现为PS和EPSP显著增加,而氟西汀给药7d在其有效剂量下（10mg·kg^-1）无此作用;二者给药21d均可增加海马神经可塑性,提示YL-0919起效较氟西汀更快速,并且可增加神经可塑性.结论YL-0919是强效且选择性的5-HT1A部分激动剂和5HT重摄取抑制剂,靶标活性强.不仅具有显著的抗抑郁、抗焦虑活性,而且兼有促认知活性、无性功能障碍、起效更迅速等特点,较之临床一线抗抑郁药表现出明确的潜在优势.其机制与激动5-HT1A受体,

NMDA受体NR2B亚基在脑微血管内皮细胞模型中作用机制研究

神经精神性狼疮(neuropsychiatric lupus erythe-matosus,NPSLE)发病机制尚不完全清楚,目前认为,NPLE与多种自身抗体及细胞因子异常有关,NMDA受体是中枢神经系统兴奋性氨基酸(EAA)离子型受体,它过度兴奋或抑制都会导致细胞凋亡,狼疮病人血清中抗NR2a和NR2b抗体水平与特定的脑功能损伤有关,本研究旨在比较抗NR2抗体与NMDA受体拮抗剂。

多巴胺D_(2/3)受体和5-HT_(1A)受体部分激动剂卡利拉嗪的药理作用和临床评价

卡利拉嗪是一种新型的、多巴胺D_(2/3)受体和5-HT_(1A)受体部分激动剂,主要用于精神分裂症以及双相Ⅰ型情感障碍相关的躁狂急性发作或混合发作的治疗。本品最常见的不良反应为锥体外系症状,如静坐不能、颤动、呕吐和失眠等。本文对其药理作用、药动学、临床评价、安全性、用法用量和药物相互作用进行综述。

部分全麻药对突触发生期中枢神经系统发育的影响及机制

近年的研究表明,在未成熟哺乳动物突触发生期,短暂性拮抗N-甲基-D-天(门)冬氨酸(N-methyl-D-asparate,NMDA)受体或过度激动γ-氨基丁酸A(gamma-amino butyric acid,GABAA)受体可诱发大脑神经细胞的大量凋亡、脊髓凋亡性退变。这些药物主要有全身麻醉药、抗惊厥药及乙醇等。人类突触发生高峰期为妊娠后3个月到出生后3年。妊娠晚期、新生儿及婴幼儿刚好处在这个时间窗,因此该类药物对脑发育的影响成为人们研究的热点,其机制的阐明可能对新生儿、婴幼儿以及孕产妇临床合理用药及新药的开发有指导意义。文中就部分全麻药对突触发生期中枢神经系统发育的影响及机制作一综述。

多巴胺D_3受体配体的研究和应用

综述有潜在治疗价值的多巴胺D3受体配体如多巴胺D3受体激动剂、部分激动剂和多巴胺D3受体拮抗剂的研究和应用近况。多巴胺D3受体与帕金森病、精神分裂症等神经性或精神性疾病及药物成瘾等有关。

5-HT1A受体部分激动剂与焦虑障碍：5-HT1A受体部分激动剂的临床应用进展

精神疾病患病率高、社会负担重,已成为全社会的共识,焦虑障碍是其中较为常见的疾病之一,我国目前的月患病率为5.63％.常用的焦虑障碍的治疗药物有新型抗抑郁药、苯二氮（艹卓）类和5-HT1A受体部分激动剂等.相较于前两类药物,临床医生对于5-HT1A受体部分激动剂所知可能相对较少.临床上,除抗焦虑作用外,5-HT1A受体部分激动剂因其独特的药理学活性,还可用于其他精神疾病的强化治疗、共患焦虑的联合治疗或躯体疾病伴焦虑症状的治疗,并在特殊人群中也有实践应用.本文对5-HT1A受体部分激动剂在精神专科领域的临床实践进行介绍.

新型多巴胺D_2类受体部分激动剂brexpiprazole

在多巴胺D2类受体中,D2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用,能有效的改善精神分裂症因D2过度活动引起的阳性症状;对中脑皮层通路可产生功能性激动作用,可改善D2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。brexpiprazole是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物,除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外,还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用,是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药,目前正在进行Ⅲ期临床试验。

5-羟色胺-多巴胺受体部分激动剂依匹哌唑的药理作用与临床评价

依匹哌唑是一种新型的、主要作用于多巴胺D2受体的部分激动剂,除此之外,还具备5-HT1A部分受体激动作用、α1-肾上腺受体拮抗作用和5-HT2A部分受体拮抗作用,主要用于精神分裂症和重度抑郁症(MDD)的辅助治疗。本品最常见的不良反应为静坐不能、体重增加和焦虑等。本文通过对依匹哌唑进行文献检索,对其药理作用、药动学、临床评价、安全性、用法用量和药物相互作用进行综述。

5-HT1A受体部分激动剂与焦虑障碍：焦虑障碍药物治疗研究进展

焦虑障碍（anxiety disorders）是一组常见疾病,临床表现复杂,受环境因素、遗传因素及其相互作用的影响.焦虑障碍发病机制目前仍无定论,可能与脑内生理结构异常（如杏仁核、海马、下丘脑及额叶皮质病变）或神经递质系统神经传递异常、神经营养因子功能异常及某些人格特质等相关.目前治疗焦虑障碍有效的药物为与发病机制相关的化合物,包括常用的5-HT能类药、苯二氮（艹卓）类药等.笔者将对焦虑障碍药物治疗进展进行介绍.