应用NMDA受体拮抗剂MK-801治疗局灶性脑缺血的实验研究

目的 :研究N 甲基 D 门冬氨酸 (NMDA)受体拮抗剂MK 80 1对大鼠局灶性脑缺血模型的治疗作用和治疗时窗 ,为临床治疗提供依据。方法 :采用线栓法阻塞大鼠右侧大脑中动脉制成局灶性脑缺血模型。以 [3H]噻吩环己哌啶 ([3H]TCP)为配基 ,采用宏观和微观放射自显影术观察不同时间缺血组和给药组NMDA受体通道的活性变化。结果 :缺血前及缺血 2h内给予MK 80 1(0 .8mg/kg体重 )可有效拮抗NMDA受体的过度激活。而缺血 3h后给药则无此作用。结论 :MK 80 1对局灶性脑缺血的治疗时窗在

毒蕈碱和NMDA受体拮抗剂对吗啡依赖大鼠脊髓和脑干前脑啡肽原和前强啡肽原mRNA表达的影响

目的 观察毒蕈碱 (M)受体拮抗剂对吗啡依赖大鼠脊髓和脑干前脑啡肽原 ( preproenkephalin ,PPE)和前强啡肽原 ( preprodynorphin ,PPD)mRNA表达的影响。 方法 本文利用逆转录聚合酶链反应 (RT PCR) ,以 β actinmRNA为内标检测了PPE和PPDmRNA。结果 吗啡依赖大鼠脊髓和脑干PPE基因表达和正常大鼠相比都略有增加 ,吗啡依赖大鼠注射纳洛酮激发戒断反应后 ,脊髓PPE基因表达增加 ,而脑干中变化不明显。吗啡依赖大鼠脊髓和脑干PPD基因表达都低于正常大鼠组 ,吗啡戒断反应时脊髓PPD基因表达在 1h变化不明显 ,2h时增加到峰值 ,4h时仍高于依赖组 ,而脑干强啡肽基因表达在 1h、2h和 4h时都明显减少。经M受体拮抗剂甲基东莨菪碱和M1拮抗剂 pirenzepine处理后大鼠脊髓和脑干PPE和PPD基因表达较戒断 1h组有不同程度的增加 ;经NMDA受体拮抗剂MK 80 1处理后 ,脊髓和脑干中PPE基因较戒断组 1h无明显差异 ,脊髓和脑干PPD基因表达较戒断组明显增加 ;而经NOS抑制剂L N 硝基精氨酸甲酯 (L NAME)处理后大鼠脊髓和脑干PPE基因表达较戒断 1h组有不同程度的增加 ,脊髓和脑干PPD基因表达变化不明显。脊髓和脑干中 β actin基因表达在各处理组之间没有差别。结论 M受体拮抗剂。

NMDA受体拮抗剂剂量与脑缺血再灌注大鼠海马内源性神经干细胞的增殖

背景:脑缺血再灌注后,过度释放的兴奋性氨基酸可通过NMDA受体激活内源性神经干细胞,促使其增殖、分化,修复神经细胞,但同时也导致细胞内钙离子超载,引起神经细胞的损伤。通过控制NMDA受体活化的程度,刺激内源性神经干细胞激活的同时把损伤减到最小。目的:观察NMDA受体拮抗剂MK-801质量浓度对脑缺血再灌注大鼠海马内源性神经干细胞增殖的影响。方法:健康雄性SD大鼠54只随机数字表法分为对照组(不进行任何处理)、手术组(缺血模型制作)及不同剂量MK-801组。采用大鼠四条血管阻断方法(Pulsinelli-4VO法)制备大鼠全脑缺血再灌注模型。不同浓度MK-801组在模型制作前30min按照0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2mg/kg侧脑室注射MK-801。Western-blot、RT-PCR技术检测各组nestin蛋白及mRNA水平及表达。结果与结论:MK-801剂量在0.8mg/kg以下时,nestin mRNA及蛋白的表达差异无显著性意义(P>0.05),呈现高表达;当剂量为0.8mg/kg时,可明显抑制内源性神经干细胞增殖;在0.8mg/kg以上,对神经干细胞的抑制作用随着剂量的升高呈递增趋势;在1.2mg/kg时,大鼠有躁动、共济失调等严重不良反应。nestin mRNA表达结果与蛋白表达趋势相吻合。说明MK-801的剂量与脑梗死后神经功能的修复有一定的关系,实验中0.6mg/kg是一个比较合适的实验应用剂量,在此剂量下既可使MK-801减少兴奋性氨基酸对神经元的毒性作用,保护神经细胞,又使内源性神经干细胞的增殖不受较大影响。

NMDA受体拮抗剂对阿片类药物耐受和依赖的阻断作用

本文综述了阻断NMDA受体离子通道复合物药物对阿片耐受和成瘾发生的影响。行为药理学研究显示 ,非竞争性NMDA受体拮抗剂、竞争性NMDA受体拮抗剂和甘氨酸受点拮抗剂能抑制阿片耐受和戒断反应 ,其药理学特性明显不同于其他类型抗阿片耐受和成瘾的药物 ,阐述了NMDA受体拮抗剂治疗阿片类药物耐受和依赖的生化机制。并指出NMDA受体拮抗剂具有神经毒性。

NMDA受体拮抗剂治疗胆红素脑病的实验研究

新生儿高胆红素血症是新生儿临床常见病症,并发胆红素脑病可致新生儿死亡、幸存者常留下神经系统后遗症,合理科学防治胆红素脑病对于优生优育有重要价值。为探讨NMDA受体拮抗剂对其治疗作用,我们在成功制作胆红素脑病动物模型基础上进行了初步研究。 一、材料与方法 1.实验动物:生后5～7天豚鼠30只,重40～50克,雌雄不拘。

NMDA受体和GABA受体拮抗剂对小鼠脑内多巴胺的影响

目的观察兴奋性氨基酸受体拮抗剂和GABA受体拮抗剂对帕金森病(PD)模型动物全脑多巴胺(DA)含量的影响,为PD发病机制研究提供理论依据。方法采用MPTP腹腔注射建立C57BL小鼠PD模型,同时分别腹腔注射兴奋性氨基酸NMDA受体拮抗剂ketamine和GABA受体拮抗剂bicucullin,采用荧光分光光度计法测定各组小鼠全脑DA的含量。结果ketamine+MPTP组、bicucullin+MPTP组与MPTP组及NS组比较,DA含量差异有统计学意义。结论NMDA受体拮抗剂可抑制由MPTP引起的DA神经递质减少,GABA受体拮抗剂可增强MPTP引起的DA神经递质减少。

NMDA受体拮抗剂MK-801对缺氧缺血性脑损伤保护作用的机制探讨(英文)

目的 NMDA型谷氨酸受体的激活在缺氧缺血性脑损伤 (HIBD)的病理生理过程中具有重要的作用。该研究探讨NMDA型谷氨酸受体拮抗剂MK 80 1对HIBD的保护机制。方法 30只 7日龄SD大鼠随机分为正常对照组、HIBD组和HIBD +MK 80 1组 ,每组 1 0只 ,后两组大鼠结扎右颈总动脉后暴露于低氧环境制备HIBD模型 ,HIBD +MK 80 1组大鼠于低氧处理前腹腔注射MK 80 1 0 .3mg/kg。所有大鼠于HI后立即断头处死 ,制备脑单细胞悬液 ,以流式细胞仪测定脑细胞线粒体跨膜电势 (△Ψm)、以荧光扫描仪测定脑细胞内游离钙([Ca2 + ]i)水平。结果 与正常对照组相比 ,HIBD组大鼠双侧脑细胞△Ψm值及右 :左△Ψm比值均显著降低 ,[Ca2 + ]i显著升高 ,差异均有显著性 (P <0 .0 5或 0 .0 1 ) ;MK 80 1 +HIBD组大鼠脑细胞右 :左侧△Ψm比值较HIBD组升高 ,其差异有显著性 (P <0 .0 5 ) ,但两组间脑细胞右 :左 [Ca2 + ]i的比值无显著性差异 (P >0 .0 5 )。结论 MK 80 1对缺氧缺血性脑损伤的保护作用与其改善脑细胞线粒体功能有关 ,而与其对 [Ca2 + ]i水平的影响关系不大 ,其保护机制可能不是经过“NMDA受体 [Ca2 + ]i △Ψm”途径、而是通过“NMDA受体 其它 △Ψm”途经发挥作用。

NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂的三维构效关系研究

目的 建立NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂的三维构效关系 (3D QSAR)模型。方法和结果 使用比较分子场分析法 (CoMFA)建立的 3D QSAR模型 ,交叉验证回归系数R2 cv、非交叉验证回归系数R2 和标准偏差SEE分别为 0 6 5 0 ,0 940和 0 330 ,说明系列化合物分子周围立体场和静电场的分布与生物活性间存在良好的相关性。结论 所得模型较好的模拟了受体结合腔穴的立体和静电性质 ,可用于综合解释已报道的甘氨酸位点拮抗剂构效关系研究结果 ,并对文献中较少或较模糊的一些区域作了新的探讨 ,可用来指导设计新的先导物分子。

NMDA受体拮抗剂GAPA治疗实验性胆红素脑病的机制研究

目的 探讨NMDA受体拮抗剂GAPA对胆红素脑病治疗作用及其机制。方法 制作胆红素脑病动物模型基础上，在体脑内微透析提取兴奋性氨基酸(EAA)神经递质，HPLC检测天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)，并给予模型动物NMDA受体拮抗剂GAPA干预，电镜检测脑组织超微结构，荧光检测脑组织ATP含量与细胞内Ca^2+。结果 胆红素毒性脑组织ATP含量显著降低，细胞外Gly与细胞内Ca^2+显著增高；GAPA不影响胆红素毒性脑组织ATP含量，但可显著降低细胞内Ca^2+，减轻胆红素毒性脑水肿。结论 NMDA受体过度活化致细胞内Ca^2+超载参与介导胆红素神经毒性，NMDA受体拮抗剂可望成为胆红素神经毒性防治的重要途径。

NMDA受体拮抗剂——盐酸美金刚胺的合成

以1,3-二甲基金刚烷为原料,无溶剂条件下一锅法完成卤代、Ritter反应,合成了1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(3);3经水解、成盐、重结晶制得N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂——盐酸美金刚胺,总收率71.9%,其结构经1HNMR,13C NMR,MS和元素分析表征。

NMDA受体拮抗剂APV抑制福尔马林诱导的大鼠伤害性行为反应

目的：检测ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＤＬ２ａｍｉｎｏ５ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｖａｌｅｒｉｃａｃｉｄ（ＡＰＶ）对福尔马林诱导的大鼠伤害性行为反应的镇痛效应。方法：在大鼠左足趾部ｓｃ福尔马林诱导化学损伤性行为反应，经蛛网膜下腔引入药物，观察对此行为反应的抑制效应。结果：ＡＰＶ剂量依赖地抑制福尔马林诱导的持续性伤害性行为反应并有时间作用特点；ＡＰＶ对其中的反射性缩腿反应也有抑制作用，但没有时间作用特点。结论：ＮＭＤＡ受体在脊髓痛觉传递和疼痛反应过程中起重要作用；但ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＡＰＶ是否有直接的镇痛效应仍需进一步分析。

NMDA受体拮抗剂作为快速起效抗抑郁药物的研究进展

目前临床使用的传统抗抑郁药需要连续用药2-3周才能起效,不能有效的降低患者在抑郁症状发作期的自杀风险,对抑郁症患者非常不利。因此,抗抑郁药研发的热点集中在开发能快速改善抑郁患者症状发作期的自杀企图和自杀行为的药物。研究表明,NMDA受体拮抗剂对患者的抑郁症状有迅速的缓解作用,且维持较长时间。本文对快速起效抗抑郁药的研究进展作一综述,重点探讨NMDA受体系统在抗抑郁药中研究进展。

N-Methyl-D-Aspartate受体拮抗剂对脑缺血后成年大鼠神经干细胞内源性激活的实验研究

目的 研究N - Methyl- D- Aspartate(NMDA)受体拮抗剂MK- 80 1对脑缺血后神经干细胞(NSC)激活的作用。方法 将4 0只SD大鼠分成对照组和实验组,两组大鼠均采用传统线栓法作成大脑中动脉缺血再灌注模型,实验组大鼠腹腔注射MK- 80 1,对照组腹腔注射生理盐水,通过免疫组织化学技术标记鼠脑海马齿状回颗粒细胞层(SGZ)、室管膜下层(SVZ)及梗死皮质周边区注射后第3、7、11、18天的Brdu、Nestin阳性细胞数。结果 对照组大鼠Brdu、Nestin阳性细胞7d在SGZ出现一小高峰,然后迅速下降,11d阳性细胞甚少,梗死皮质周边区更少;而实验组Brdu、Nestin阳性细胞3d在SVZ明显表达,7～11d在SGZ区达高峰,并可持续至18d,同样梗死皮质区Brdu、Nestin阳性细胞7～18d表达明显,两组比较,有统计学意义(P<0 .0 1)。结论 NMDA受体拮抗剂MK- 80 1在脑缺血后,能促进NSC的增殖、分化。

NMDA受体和非NMDA受体在脊神经节损伤介导痛觉过敏中的作用

目的研究脊髓背角NMDA受体或/和non-NMDA受体在背根神经节(DRG)炎性损伤所介导的伤侧肢体痛觉过敏中的作用。方法健康家兔42只。实验分为:Ⅰ组(AP-5);Ⅱ组(CNQX);Ⅲ(0.9%生理盐水)。测定用药前后动物神经行为和脊髓背角Glu和Asp含量变化。结果NMDA受体拮抗剂AP-5蛛网膜下腔注射后,机械性刺激缩腿反应强度阈值(MT)值显著高于用药前(P<0.05)。非NM-DA受体拮抗剂CNQX推注后热辐射刺激缩腿反应潜伏期(TL)值显著增高(P<0.05)。脊髓背侧部分氨基酸的浓度有一定变化,如AP-5注射后,脊髓背侧Asp含量(4.48±0.47);CNQX注射后为(4.98±0.41),均明显高于术前水平(2.38±0.13)(P<0.05)。结论DRG炎性损伤后NMDA受体和non-NM-DA受体的激活,在伤侧肢体痛觉过敏的形成和维持中具有重要作用。

豹皮菌中两种氨基酸成分对N－甲基D－门冬氨酸（NMDA）受体的作用

报道豹皮菌（Ａｍａｎｉｔａｐａｎｔｈｅｒｉｎａ）中两种氨基酸成分ＫＩ－Ⅰ、ＫＩ－Ⅱ对ＮＭＤＡ（Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－Ａｓｐａｒｔａｔｅ）受体的活性研究。ＫＩ－Ⅰ和ＫＩ－Ⅱ对ＮＭＤＡ受体的作用是通过大鼠大脑皮质和脊髓突触部分的受体结合实验进行的。实验结果指出：ＫＩ－Ⅰ是一种高活性ＮＭＤＡ受体激动剂；ＫＩ－Ⅱ是ＮＭＤＡ受体拈抗剂。

NMDA受体模型及其意义

ＮＭＤＡ受体模型及其意义石刚刚兴奋性氨基酸受体的研究和分类已经历了３０年的历史，到８０年代初，Ｗａｔｋｉｎｓ和Ｅｖａｎｓ［１］根据放射配体结合的资料分析，将兴奋性氨基酸受体分为三个亚型；即ＮＭＤＡ：Ｎ－甲基－Ｄ门冬氨酸（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａ...

NMDA受体与精神分裂症的研究进展

N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA)是中枢神经系统中重要的兴奋性氨基酸受体,在细胞凋亡、学习记忆等生理过程中起着重要的作用。精神分裂症是一种病因未明的以阳性症状、阴性症状、认知功能障碍等为主要临床表现的精神疾病。有研究表明NMDA受体可影响神经元细胞的增殖分化及学习记忆能力,但具体机制还不清楚。因此作用于NMDA受体的抗精神分裂症药物可能是未来研究热点。