NONMEM7.5.1■中常用参数估计方法比较:以布洛芬注射液在中国健康成年人群的分析为例

NONMEM®是一款被广泛用于群体药代动力学与药效动力学领域的软件,主要用于做相关的数据分析。它理论上主要通过建立参数化模型,结合已得到的数据,利用不同的参数估计方法,对模型中的参数进行估计后,再根据模型对数据进行预测等分析。本文简要介绍了NON-MEM®中参数化模型的表示形式,并且从统计理论出发,总结了在随机化效应参数与没有交互的条件下,分析了常用的三种参数估计方法。对于非线性混合效应模型,在加和型个体内模型与比例型个体内模型特例下,给出了三种参数估计方法之间的关系。除此之外,通过对四家制药公司关于布洛芬药物浓度随时间变化的数据进行数值实验,从计算时间以及模型预测残差两方面,进一步验证了理论的合理性。

NONMEM法分析静滴异丙酚在中国人体的群体药代动力学

目的 考察中国人静脉匀速滴注异丙酚的群体药代动力学。方法 51例腰麻-硬膜外联合麻醉病人匀速输注异丙酚直至暴发脑电抑制,以HPLC法测定异丙酚血浆浓度,用NONMEM程序分析中国人异丙酚群体药代动力学。结果 异丙酚药代动力学符合三室线性开放模型,群体参数CL(L.min-1)、Vc(L)、Q2(L.min-1)、V2(L)、Q3(L.min-1)和V3(L)的标准值分别为1.10,7.63,1.54,15.0,0.76和175;体重对CL的校正为体重除以60的0.70次方,CL和Q2年龄≥60的病人较年龄<60的分别低18.1%和32.1%;年龄对V2和Q3的校正分别为年龄除以50的-0.66次方和-0.71次方。结论 NONMEM法对以三室模型群体参数估算的血药浓度值与实测值有良好相关性,体重、年龄对参数影响较大。

用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型

目的建立中国癫痫儿童丙戊酸钠(VPA)的群体药动学(PPK)模型,促进个体化用药。方法回顾性地收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据,血药浓度都是常规监测的稳态浓度。将患儿分为两组,PPK模型组(n=146):用NONMEM软件求算PPK参数值,建立基本模型和最终模型;PPK验证组(n=100):分别用基本模型和最终模型预测PPK验证组患儿的血药浓度,比较两模型的平均预测误差(MPE)、预测误差均方(MSPE)、平均预测误差平方根(RMSPE)和权重残差(WRES),进行模型验证。结果用NONMEM法拟合为一室一级吸收模型,PPK基本模型的参数为:Ka2.38 h-1,Vd 6.54 L,CL0.232 L.h-1;最终模型参数为:Ka2.38 h-1,Vd(2.03+0.189).体重(L),CL(0.097 8+0.010 4).年龄(L.h-1)。基本模型经PPK验证组检验的结果,MPE,MSPE,RMSPE,WRES及其95%C I分别为:-25.03(-32.74,-17.32),4 105.71(2 803.93,5 407.49),44.34(38.29,50.39),-0.03(-0.11,0.05);最终模型经PPK验证组检验的结果,MSE,MSPE,RMSPE,WRES及其95%C I分别为:-1.29(-6,3.4),1 268.38(1 050.64,1 486.12),28.46(25.66,31.26),0.12(-0.04,0.28)。最终模型比基本模型更优化、预测更准确。结论用NONMEM软件成功地建立了中国癫痫儿童VPA的PPK模型。

NONMEM法考察中国癫痫患者丙戊酸和卡马西平的药动学相互作用

目的 考察中国癫痫患者中丙戊酸(VPA)和卡马西平(CBZ)的药物相互作用。方法 采用非线性混合效应模型,通过估算722例服用VPA和(或)CBZ的中国癫痫患者的清除率来定量考察两药的药动学相互作用。结果 VPA的清除率为CL=0.007 26×TBW0。890×(1+18.1DOSE)×1.36CBZ×1.22CHILD,CBZ的清除率为:CL=1.21×DOSE0.409×TBW0.292×1.16VPA×0.845ELDER,其中CL为清除率(L·h-1);TBW为体重(kg);DOSE为日剂量(g·kg-1·d-1);当服用CBZ时,CBZ=1,反之CBZ=0;当服用VPA且VPA日剂量大于19 mg·kg-1时,VPA=1,反之VPA=0;当小于6岁的儿童时CHILD=1,反之CHILD=0;当大于65岁的老人,ELDER=1,反之ELDER=0。结论 卡马西平和丙戊酸合用时,丙戊酸的清除率增加36％,当丙戊酸的日剂量大于19 mg·kg-1 时,卡马西平的清除率增加16％。

NONMEM法优化苯妥英个体用药方案

用ＮＯＮＭＥＭ－ＰＯＳＴＨＯＣ法优化苯妥英（ＰＨＴ）个体用药方案。方法：一步法分析临床常规监测的２１９例门诊癫痫病人ＰＨＴ的每日剂量－稳态血药浓度数据３６１对（其中回顾性收集１６１例２５８对，前瞻性收集５８例１０３对）的群体药代动力学参数。结果：群体典型病人（体重６０ｋｇ，年龄＞１５ａ，未合并用苯巴比妥、安定或氯硝安定）的Ｖｍ为４３３ ｍｇ·ｄ－１， Ｋｍ为５．８４（ｍｇ·Ｌ－１）。体重对Ｖｍ的调整值为ＷＴ／６０的０．５６次方，合并用药时Ｖｍ增加７．７ ｍｇ·ｄ－１，年龄＜１５ａ时Ｋｍ下降６％。以ＰＯＳＴＨＯＣ子模块进行Ｂａｙｅｓｉａｎ反馈， ２１９例回顾性检验结果为：剂量估算误差为１３．５４ ± ４，１７ｍｇ·ｄ－１和５．３１±１．６２％，浓度估算误差为１．４６ ± ０．８２ｍｇ· Ｌ－１和 １０．２２ ± ５．４６％。 ５４例因浓度未达到治疗窗或疗效不佳而调整剂量的前瞻性检验结果为：测定浓度与预测浓度的误差为０．９７±０．３１ｍｇ·Ｌ－１和６．８２±２．１２％。结论：ＮＯＮＭＥＭ法能较好地应用于ＰＨＴ的个体化给药。

群体药动学原理及NONMEM法数据分析

治疗药物监测 (TDM)的核心是个体化给药 ,即充分考虑病人的生理、病理及环境因素 ,根据病人的具体情况制定更加合理、安全、有效的用药方案 [1 ] ,其关键是获得理想的个体参数。群体药动学 (population pharm acokinetics,PPK)即是将经典药动学与统计学原理相结合 ,使用零散的血药浓度测定结果 ,估算群体参数值 ,结合 Bayes反馈法 ,较准确地估算出个体参数 ,优化给药方案 ,使 TDM更切合临床实际需要。本文将对 PPK的基本原理及其 NONMEM法数据分析作一简介。

NONMEM法估算地高辛相对生物利用度和药动学参数

目的 :一步法分析地高辛相对生物利用度和药物动力学参数。方法 :用NONMEM程序包及其新的POSTHOC子模块功能 ,估算地高辛相对生物利用度和药动学参数 ,并与经典的 3P87方法比较。结果 :两者的相对生物利用度一致 ;青年健康受试者口服地高辛的主要药动学参数典型值K10 (h-1)、Vc/F(L)和 β(h-1)分别为 0 .115 ,12 8和 0 .0 18,而老年病人的典型值K10 (h-1)、Vc/F(L)和 β(h-1)分别为 0 .0 40 3,76 .0和 0 .0 148。结论 :老年病人的主要药动学参数明显低于青年健康受试者 ,差异存在显著性。用NONMEM法在取样点数较少时可获得与经典法一致的个体药动学参数。

NONMEM法分析临床病人静脉输注阿米卡星的群体药代动力学

收集５２例呼吸科感染病人静脉输注阿米卡星（ａｍｉｋａｃｉｎ，ＡＭＫ）的临床数据，用荧光偏振兔疫法（ＦＰＩＡ）测定临床病人ＡＭＫ的血清浓度２７５点，按二房室开放模型，用ＮＯＮＭＥＭ程序一步估算出ＡＭＫ的群体药代动力学参数，并定量地分析病人的体重、肌酥清除率、长期用药和病理状况（馒性阻塞性肺病，ＣＯＰＤ）等固定效应对药代动力学参数的影响。经统计分析病人的肌酥清除率和ＣＯＰＤ对ＡＭＫ的药代动力学参数的影响有显著意义，而体重对表现分布容积Ｖｃ的影响无显著意义。由最终回归模型估算出ＡＭＫ的群体药代动力学参数。

NONMEM法分析肾移植患者环孢素A的群体药动学

用ＨＰＬＣ和ＦＰＩＡ法（单克隆抗体）测定全血中环孢素Ａ（ＣｓＡ）浓度，收集临床６０例肾移植患者牛奶送服ＣｓＡ后浓度数据２８１点，应用ＮＯＮＭＥＭ程序一步法估算其群体药动学参数，并定量地分析体重、年龄、性别，长期用药对清除率的影响。按口服吸收一室开放模型估算的群体药动学参数为：清除率ＣＬ（Ｌ·ｈ－１）、表现分布容积Ｖｄ（Ｌ）和口服吸收速率常数Ｋａ（ｈ－１）分别等于５９．８，２２７及１．２８，其个体间变异ＱＣＬ（％），ＱＶＬ（％）及ＱＫａ（％）分别为３０．２７，２９．０２和７５．１０，浓度观察值与模型预测值的残差变异ＱＥ（％）等于３１．１９固定效应与ＣＬ的定量关系为：以体重的０．０３倍加法调整，男性较女性患者增加４．３１，长期用药患者下降１２．７。

NONMEM法估算中国癫痫患者卡马西平的清除率

目的 考察中国癫痫患者卡马西平的群体药动学参数。方法 癫痫病例来自上海、北京两地 4所医院 ,采集服用卡马西平的 5 92例患者的稳态血药浓度 (n =70 3)。NONMEM程序估算分析时 ,采用一级吸收和消除的药动学模型并固定吸收速率、生物利用度和表观分布体积参数。结果 体重 (TBW )、剂量 (Dose)、合用丙戊酸钠 (VPA)且其日剂量大于 2 0mg·kg-1·d-1、苯妥英 (PHT)、苯巴比妥 (PB)和年龄大于 6 5岁的老年人 (ELDER)均为卡马西平清除率(CL)的影响因素。性别、合用氯硝西泮、妥吡酯不改变卡马西平的清除率。最终模型为 :CL(CL/F) (L/h) =1 32·Dose(g·kg-1·d-1) 0 42 1·TBW (kg) 0 .691·1 2 0 VPA·1 4 3PHT·1 14 PB·0 836 ELDER。讨论 根据中国癫痫患者的群体药动学模型 ,结合患者服用的剂量、体重和合并用药可估算其清除率 。

用NONMEM法建立西酞普兰群体药代动力学模型

目的建立中国人西酞普兰(抗抑郁药)的群体药代动力学(PPK)模型,为临床个体化给药提供参考。方法用群体药代动力学方法,对西酞普兰生物等效性研究中23例受试者的血药浓度和临床资料进行分析,用NON-MEM软件求算西酞普兰的PPK参数值,建立西酞普兰的PPK模型,并进行模型验证。结果经NONMEM法处理,所有因素中,年龄、体重以及CYP2C19基因型对中央隔室清除率有显著性的影响;体重对分布容积有显著性的影响。年龄和体重的增加对清除率影响分别为-0.39L·h-1.a-1和0.18L.h-1·kg-1。结论用NONMEM软件拟合获得的西酞普兰群体药代动力学最终模型,经验证稳定可靠。

NONMEM法估算中国癫痫患者苯妥英的群体药动学参数

临床上常规收集的１６１例门诊癫痫患者苯妥英（ＤＰＨ）的每日剂量—稳态血药浓度数据２５８对，应用ＮＯＮＭＥＭ程序一步估算其群体药动学参数（ｍｅａｎｓａｎｄ、ｖａｒｉａｎｃｅｓ），并定量地分析体重、性别、合并用药对最大消除速率Ｖｍ（ｍｇ·ｄ－１），年龄对米－曼氏常数Ｋｍ（μｇ·ｍｌ－１）的影响。异性间ＤＰＨ的Ｖｍ无显著差异，群体特征病人（体重６０ｋｇ，年龄≥１５ａ，未合并用苯巴比妥、安定或硝基安定）的Ｖｍ为４３９ｍｇ·ｄ－１，Ｋｍ为６．２１μｇ·ｍｌ－１。体重对Ｖｍ的调整值为ＷＴ／６０的０．５７次方，合并用药时Ｖｍ增加８．４ｍｇ·ｄ－１，年龄＜１５ａ则Ｋｍ下降７％。

用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学/药效学结合模型

目的:建立中国癫痫儿童应用丙戊酸钠(VPA)的群体药动学药效学(PPKPD)结合模型,为设计个体化用药方案奠定基础。方法:回顾性收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据。血药浓度是常规监测的稳态浓度。用246例患儿的数据,通过NONMEM法已经自行成功建立PPK模型。现将246例中单用VPA的69例的数据与已经建立的PPK模型结合,建立PPKPD模型。药效指标用癫痫发作次数减少百分比,分为5级。应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,用NONMEM法建立PPKPD模型,求算血药浓度获得某一级疗效的概率。结果:应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,求算出血药浓度获得某一级疗效的概率:血药浓度超过23μg·ml-1时,5级的概率小于50%,获得4、3、2级的最大概率及浓度为(30μg·ml-1,32.3%)、(50μg·ml-1,26.3%)、(65μg·ml-1,36.5%);血药浓度超过78μg·ml-1时,1级的概率大于50%;浓度为100μg·ml-1时,1级的概率约84.2%。结论:用NONMEM法成功地建立了中国癫痫儿童应用VPA的PPKPD模型,定量地求出某一血药浓度获得不同疗效等级的概率。

NONMEM法：从临床常规化验数据计算群体药动学参数

群体动力学是药物动力学领域的一门新兴科学。在计算群体动力学的若干方法中，ＮＯＮＭＥＭ法尤为引人注目。该方法不测定个体的药物动力学参数，而把一个病人群体的临床常规化验数据、各种有关信息和各种可能带入的误差用一个药物动力学－统计学模型来处理，通过最大似然法直接求算群体动力学参数。本文就ＮＯＮＭＥＭ法的基本原理、应用程序和对该方法的评价等进行综述。

NONMEM法估算癫痫患者游离苯妥英的群体药物动力学参数

用ＦＰＩＡ法（ＴＤｘ仪，国产试剂盒）测定６２例门诊癫痫患者６７对稳态苯妥英（ＤＰＨ）的总浓度ｃ＿ｔ和唾液浓度ｃ＿ａ，唾液浓度对总浓度的游离分数（ｃ＿ａ／ｃ＿ｔ）为９．３９±１．８８％，ｃ＿ｔ与ｃ＿ａ之间存在良好的线性关系：ｃ＿ｔ＝１．２７＋９．９８ｃ＿ａ，ｎ＝６７，ｒ＝０．９５。应用ＮＯＮＭＥＭ程序一步估算６７对ＤＰＨ每日剂量－稳态唾液浓度的群体药动学参数，其结果为：最大消除速率Ｖ＿ｍ等于４３７ｍｇ／ｄ，米曼氏常数Ｋ＿ｍ等于０．４２μｇ／ｍｌ，其个体变异分别为σｖ＿ｍ（％）等于１２．１６，σＫ＿ｍ（％）等于２０．４０，每日剂量的残差（或称个体自身变异）σＥ（％）等于１１．０５。

NONMEM法群体药代动力学研究的自举法验证及其应用

模型验证是群体药代动力学研究的重要内容,自举法(bootstrap)是一种内部验证方法。WFN(wings forNONMEM)是基于自举法原理编写的与NONMEM联合使用的外壳脚本程序。使用WFN自举验证包括稳健率、点估计和95%置信区间估计3个部分。文中举例介绍WFN在NONMEM法群体参数验证中的应用,表明WFN是用于NONMEM法群体药代动力学模型验证的简便实用程序。

NONMEM程序一步法估算克拉霉素人体相对生物利用度和药动学参数

健康志愿者５组，每组分别交叉口服一种克拉霉素试验制剂及参比制剂。血药浓度测定采用生物检定法。用非线性混合效应模型（ＮＯＮＭＥＭ）法一步估算５个制剂克拉霉素健康人体相对生物利用度分别为：（９８．３０±７．０５）％，（１０８．００±８．８７）％，（１０７．００±６．８７％），（９５．６０±６．３５）％，（９２．４０±６．３８）％；药代动力学参数平均值分别为：Ｋａ４．８５±１．６６ｈ－１，Ｋｅ０．１４４±０．０３１ｈ－１，Ｖｄ２０２．６±６．８４Ｌ／ｋｇ，ＣＬ２９．３２±６．６８Ｌ／ｈ，结果符合文献报道值。与目前广泛应用的３ｐ８７程序的计算结果相比较，两种方法的计算结果有着很好的一致性，相关系数ｒ＝０．９９４８０．９９９９９，统计学结果均无显著性差异，Ｐ＞０．０５。多批次的相对生物利用度试验数据分析表明，ＮＯＮＭＥＭ法可以为新药生物利用度评价提供新的更加简捷和方便的数据分析途径。

NONMEM程序及其在临床药理学中的应用

简要介绍ＮＯＮＭＥＭ程序的组成、运行环境、估算方法，在微机窗口操作系统下ＮＭ－ＷＩＮ、ＮＯＮＭＥＭ及相关软件的安装和使用，以及ＮＯＮＭＥＭ在常规监测药物群体药动学、特殊生理病理患者群体分析、药物相互作用的定量化研究、药物生物利用度估算、生理模型分析、群体药效学、以及新药开发和临床评价中的应用。

NONMEM法在估算依托度酸胶囊人体相对生物利用度和药代动力学参数的应用

目的 用NONMEM法估算依托度酸胶囊的药动学参数并进行相对生物利用度研究。方法 用HPLC方法测定健康受试者交叉服用400 mg依托度酸胶囊参比制剂和试验制剂的血药浓度,使用NONMEM法估算药动学参数和相对生物利用度。并与3P97分析结果进行t检验统计分析。结果用NONMEM法估算依托度酸胶囊的相对生物利用度为94.8％,对照制剂与试验制剂k_(10)分别为0.204,0.231,k_(12)分别为0.309,0.302,k_(21)分别为0.124,0.117,V_c分别为1.01,1.07。与3P97分析结果比较,进行t检验统计分析对照制剂与试验制剂V_c值存在显著差异,其他参数均无显著性差异。结论 NONMEM法估算药动学参数与经典药动学分析方法比较基本无显著性差异。用其进行生物利用度研究简便快捷,准确度较高,是药动学研究的一种新的数据分析方法。