NTRK基因融合阳性甲状腺乳头状癌9例临床病理特征

目的分析NTRK基因融合甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)的组织形态学特征,为分子检测提供形态学依据。方法回顾性收集790例PTC,筛选出NTRK融合阳性病例,通过与经典型PTC组织学特点比较,探讨NTRK基因融合PTC的组织学特征。结果790例PTC检出9例(1.1%)NTRK融合阳性,其中2例NTRK1和7例NTRK3基因融合。组织学特征主要以滤泡状为主,肿瘤呈多灶性渗透或“跳跃式”浸润,胞质伴透明化改变;核膜轻度不规则。结论NTRK基因融合在PTC中的发生率较低,倾向发生于年轻人。组织学以滤泡亚型为主,形态较温和,但侵袭转移能力强,因此及早识别行高通量测序检测,以便早期干预,延长患者生存期。

四种技术平台检测甲状腺癌NTRK融合变异的比较

目的探讨免疫组化、DNA-based NGS、FISH和qRT-PCR四种技术平台检测甲状腺癌NTRK融合变异的一致性。方法对40例临床组织样本(其中31例为甲状腺癌样本)同时行FISH、免疫组化、DNA-based NGS和qRT-PCR法检测NTRK融合基因。结果四种技术平台均检测的31例甲状腺癌样本中,与FISH技术相比,免疫组化的敏感性、特异性、阳性预测值(positive predictive value,PPV)、阴性预测值(negative predictive value,NPV)和总符合率(total coincidence rate,TCR)分别为100%(9/9)、90.9%(20/22)、81.8%(9/11)、100%(20/20)、93.5%(29/31),其PPV较差;DNA-based NGS的敏感性、特异性、PPV、NPV和TCR分别为44.4%(4/9)、100%(22/22)、100%(4/4)、81.5%(22/27)、83.9%(26/31),其敏感性较差;qRT-PCR和FISH技术检测的一致性为100%(31/31)。与FISH技术相比,免疫组化、DNA-based NGS和qRT-PCR的Kappa值分别为0.853、0.532和1.000。在40例临床组织样本中,39例与FISH结果一致,仅1例(脂肪纤维瘤病样神经肿瘤)因检测范围未覆盖NTRK的少见融合类型(LMNA:exon4-NTRK1:exon10)qRT-PCR法未检出,基于RNA检测融合的qRT-PCR与FISH技术的符合率最高。结论基于RNA的qRT-PCR技术具有敏感性高、特异性高,操作便捷、判读简易的特性,可能是适用于病理科常规临床检测甲状腺癌NTRK融合变异的优选方案。

小细胞肺癌NTRK基因融合/变异检测分析

目的 探讨肺小细胞癌(small cell lung cancer, SCLC)中神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)的基因融合及基因变异情况。方法 回顾性收集北京协和医院2008—2021年间SCLC病例组织标本58例,并收集相应临床病理资料;采用免疫组化(immunohistochemistry, IHC)染色方法检测NTRK融合蛋白表达情况,对经IHC染色鉴定为NTRK阳性的病例,进一步采用荧光原位杂交(FISH)方法进行验证。此外,通过包含638基因的靶向测序检测58例标本的NTRK突变及融合变异。结果 本研究中共纳入58例SCLC病例。IHC检测结果提示6例(10.3%)样本NTRK阳性表达,但FISH及靶向测序检均未在此队列中发现NTRK融合基因;靶向测序结果提示11例样本(11/58,19.0%)检出12个NTRK突变,其中1例样本为NTRK1与NTRK3共突变,其余为单一NTRK突变,NTRK3突变6例(10.3%)、NTRK1突变3例(5.1%)、NTRK2突变1例(1.7%);2例伴有NTRK突变病例为IHC阳性表达。结论 本组SCLC缺乏NTRK基因融合,NTRK基因突变率为19%,通过IHC检测方法在SCLC中筛查NTRK融合蛋白表达具有较高的假阳性率,需要采用其他检测平台进行复验。

NTRK基因融合和TRK抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌是癌症相关死亡的主要原因之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌全部病例数的80%~85%。大部分NSCLC患者初诊时即为晚期,尽管传统化疗、免疫治疗等取得了显著的进展,其总体预后仍然较差。近年来,随着精准医学的不断进步,新兴靶点及相应药物研究越来越多,使靶向治疗的前景日趋广阔。目前,NTRK基因融合已被证实与多种实体瘤的发生发展密切相关,其在NSCLC中的发生率约为0.2%,且通常不与其它常见致癌驱动基因重叠。研究显示,原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)抑制剂在NTRK基因融合阳性的实体瘤中表现出了良好的疗效和安全性,难治性NSCLC患者可从中明显获益。本文就NTRK基因融合和TRK抑制剂在NSCLC中的研究进展进行综述。

少见肿瘤靶向新星:NTRK融合基因融合谱的故事

为了帮助临床医生鉴别、评价和应用当前临床实践中的最佳证据，我刊新创“热点评论”栏目。选取国际知名杂志发表的最新、重要的随机对照研究，真实世界大样本研究，关注未来发展方向的文献（临床研究或转化研究），以及中国学者在国外杂志上发表的重要文献，就研究设计的合理性、结论的可靠性、尚存在的不足、我们在临床实践中应用这些结论时应注意的问题进行深度评论。敬请相关学科的医务工作者关注。

拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识

神经营养酪氨酸受体激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase,NTRK)融合在儿童肿瘤的发生率显著高于成人。某些特定瘤种中,如婴儿型纤维肉瘤(infantile fibrosarcoma,IFS)、先天性中胚叶细胞肾瘤(congenital mesoblastic nephroma,CMN)和累及乳腺或唾液腺的分泌性癌,儿童肿瘤患者NTRK基因融合存在高频异常。拉罗替尼(larotrectinib)是一代高选择性口服原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)抑制剂,其胶囊剂型和口服液制剂已在中国上市。中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会和中国研究型医院学会基于循证医学证据制定本共识,旨在为中国儿科医师应用拉罗替尼提供规范指导,并为进一步开展相关临床研究提供思路。

先天性中胚层肾瘤5例临床特点并文献复习

目的回顾性分析先天性中胚层肾瘤的临床特点、治疗方案及临床结局,为中胚层肾瘤的临床诊疗提供思路和依据。方法回顾性分析2013年1月至2020年12月新华医院儿血液肿瘤科初诊为先天性中胚层肾瘤患儿的发病年龄、肿瘤大小、病理分型、ETV6-NTRK融合基因、治疗方案及临床结局。结果7年内共收治5例新发中胚层肾瘤患儿,4例男婴,1例女婴;中位确诊年龄4.5个月(0.3~11个月)。3例产检时发现肾脏肿块且出生后早期确诊的患儿ETV6-NTRK融合基因均阴性,2例确诊年龄>6个月患儿ETV6-NTRK融合基因均阳性。肿瘤分期:Ⅰ期1例,Ⅱ期1例,Ⅲ期3例;病理分型:经典型1例,细胞型2例(Ⅱ期患儿为具有上皮样形态的细胞型),混合型2例。所有患儿均接受手术治疗,其中1例行2周期新辅助化疗后手术切除;Ⅲ期患儿术后予9周期VAC方案化疗。中位随访时间19个月(11~34个月),1例Ⅱ期患儿在手术+化疗综合治疗结束后1年复发,其余均无病生存。结论先天性中胚层肾瘤患儿在手术联合辅助化疗后,大部分预后良好。患儿确诊年龄一般<1岁,部分患儿可因产检时肾脏肿块而早期确诊。手术仍是主要治疗手段,Ⅰ期和Ⅱ期患儿术后可观察随访;对于Ⅲ期细胞型和混合型患儿,术后辅助化疗可降低复发率。

H3K27变异型弥漫性中线胶质瘤临床病理分析及NTRK作为治疗靶点的初步探讨

目的分析H3K27变异型弥漫性中线胶质瘤(diffuse midline glioma,H3K27-altered,DMG)的临床病理学特征及预后相关因素,并探讨神经营养原肌球蛋白受体激酶(neurotrophic tropomyosin receptor kinase,NTRK)作为DMG的治疗靶点的可行性。方法收集2016年7月至2021年3月首都医科大学三博脑科医院诊断为DMG的病例样本232例,分析其临床、影像、病理、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化比率、NTRK免疫表达、NTRK基因融合的特点,并对肿瘤发生年龄、部位、组织学分级、NTRK蛋白及基因改变、术后辅助治疗方式在预后方面的意义进行研究。结果232例病例(包含原发/复发病例8例,即共有224例患者,男性118例,女性106例),儿童组(≤18岁)98例,成人组(>18岁)126例。儿童组和成人组发病部位分别以脑干(59/98,60.2%)和丘脑(41/126,32.5%)最为多见。影像学上病变多呈现为T1低或等信号,T2高信号,增强信号变化较大,但多数肿瘤无明显增强信号。组织学分级包含2级(9/224,4.0%)、3级(41/224,18.3%)、4级(174/224,77.7%)。肿瘤细胞均弥漫表达H3K27M,而H3K27me3均表达丢失。MGMT启动子甲基化比率较低(1/45,2.2%)。Pan-TRK蛋白阳性率为79.0%(177/224),NTRK1融合阳性率10.0%(5/50)。儿童组和成人组的组织学分级、NTRK蛋白表达、NTRK基因融合比率差异均无统计学意义(P>0.05)。随访患者159例,其中109例死亡(68.6%),总体生存时间1~55个月,中位生存期12个月。患者预后与年龄、部位、手术方式及术后辅助治疗相关(P<0.05)。结论DMG患者临床预后凶险,成人组和儿童组DMG肿瘤的发病部位、预后存在差异。NTRK1基因融合在DMG中占比达10.0%,提示TRK抑制剂可以作为DMG治疗的一个新选择。