NUP98-DDX10融合基因阳性急性白血病2例并文献复习

目的探讨NUP98-DDX10融合基因阳性急性白血病(AL)患者的临床特点、诊断和治疗方法及预后。方法回顾性分析分别于2020年4月和2021年2月就诊于中国医学科学院血液病医院的2例NUP98-DDX10融合基因阳性AL患者的临床资料。采用转录组基因测序检测融合基因,并应用反转录-聚合酶链反应扩增融合基因片段行Sanger测序明确序列,分析患者临床及实验室指标的特征,并进行文献复习。结果经临床诊断,例1为急性髓系白血病M5型(AML-M5),例2为急性混合表型白血病无法分类型(ALAL-NOS);例1以严重出凝血异常起病,初诊时达到弥散性血管内凝血(DIC)临床诊断标准。2例患者转录组测序发现NUP98-DDX10融合基因阳性,并经反转录-聚合酶链反应证实。测序识别出两种不同剪接融合模式:一种是NUP98的第14号外显子与DDX10的第7号外显子融合,既往称为Ⅱ型;另一种是未见报道的剪接融合模式,NUP98的第14号外显子与DDX10的第13号外显子融合,将其命名为Ⅳ型。1997至2018年文献共报道16例NUP98-DDX10相关血液肿瘤,与本次报道的2例汇总分析,18例患者中男13例,女5例;中位年龄为31.5岁(0.08~61岁),中位生存期12个月(1~46个月)。结论在ALAL-NOS患者中识别一种NUP98-DDX10新的融合转录本。伴有NUP98-DDX10融合基因的血液肿瘤十分罕见,常规治疗反应差,需要通过异基因造血干细胞移植改善预后。

NUP98基因融合的研究进展

基因融合是白血病发生的重要原因之一 ,其中涉及多种不同的基因 ,产生多种不同的致癌效应。 NU P98是一种主要参与调节核内外蛋白质和 RNA转运的基因 ,其野生型不具有致癌能力。但当 NU P98与伴侣基因发生融合后 ,其产物具有恶性转化能力 ,目前已发现这类伴侣基因有 13种。本文主要综述 NU P98的生物学特征、NU

RT-PCR方法检测白血病中NUP98-HOX融合基因的初步研究

为了研究白血病患者体内是否有NUP98 HOXA、NUP98 HOXB、NUP98 HOXC、NUP98 HOXD融合基因 ,提取了骨髓中单个核细胞总RNA ,用甲醛变性电泳检测其完整性 ;反转录合成cDNA第一链并设计了 17对引物 ,以巢式PCR法 (nested PCR )扩增NUP98 HOXA融合基因 ;一步法扩增NUP98 HOXB、NUP98 HOXC和NUP98 HOXD融合基因 ,4 12bpGAPDH作为内参照引物 ,2 %琼脂糖凝胶电泳判断PCR结果。结果表明 :所提RNA完整 ,反转录后PCR扩增每个样本中均有内参照GAPDH的表达 ,但是未发现有NUP98 HOXA、NUP98 HOXB、NUP98 HOXC、NUP98 HOXD融合基因。结论 :在本研究所取新疆白血病人群中没有检测到NUP98 HOXA、NUP98 HOXB、NUP98 HOXC和NUP98 HOXD融合基因。

NUP98-HOXA9融合基因与白血病

血液系统恶性肿瘤常伴有非随机的特征性染色体易位发生,如慢性髓系白血病中的t(9;22) (q34;q11)等。近年来,一些实验室在白血病患者中相继发现并克隆了因t(7;11)(p15;p15)导致的NUP98 HOXA9融合基因。功能研究显示,NUP98-HOXA9具有异常的转录活性,能使细胞恶性转化,干扰细胞的正常分化过程。小鼠模型的结果,部分解释了NUP98-HOXA9在急性髓系白血病及慢性髓系白血病急变过程中的作用,其分子机制的阐明有待深入研究。

NUP98-HOXA9融合基因阳性儿童急性髓细胞白血病1例报告

病历资料 患儿男，8岁，2014年4月9日因乏力1个月，发热伴咳嗽半个月，而色苍黄10d入院。患儿精神反应差，面色苍黄，睑结膜、口唇苍白，全身皮肤散在出血点，浅表淋巴结无肿大。咽充血，呼吸平稳，双肺呼吸音清，末闻及干湿性哕音。心率80次／分，律齐。腹平软，肝脾肋下未及。

慢性粒细胞白血病中相关融合基因的研究进展

研究证实,慢性粒细胞白血病(CML)中BCR/ABL融合基因具有极高的酪氨酸激酶活性,通过改变作为BCR/ABL催化底物的一些关键调节蛋白的磷酸化状况,激活多种信号转导途径,可致疾病的发生。除此之外,NUP98-HOXA9及RUNX1-EVI1等融合基因在CML病程中亦发挥重要作用,但具体机制尚未明了。本文就CML中相关融合基因的研究进展作一综述。

急性髓系白血病患者异基因造血干细胞移植前后监测NUP98::NSD1融合基因的临床意义

目的观察急性髓系白血病(AML)患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)前后核孔蛋白98(NUP98)::NSD1融合基因表达的动态变化,并初步分析其作为可检测残留病(MRD)评估指标预测移植后白血病复发的临床价值。方法 16例在北京大学人民医院诊断为NUP98::NSD1融合基因阳性AML并接受allo-HSCT的患者纳入研究,移植前后监测NUP98::NSD1融合基因、流式细胞术(FCM)检测白血病免疫残留等指标来评估其MRD状态。结果所有患者中位随访时间为526(139~1136)d,共有4例(25.0%)患者在移植后出现血液学复发,中位复发时间为474(283~607)d。3例(18.8%)患者死亡,其中2例(12.5%)死于白血病复发。数据齐全的初诊患者在初诊时NUP98::NSD1的中位表达水平为78.550%(18.900%~184.400%)。移植后NUP98::NSD1阳性患者复发率更高,NUP98::NSD1阳性患者中44.4%发生复发,移植后NUP98::NSD1阴性患者中无发生复发。移植后NUP98::NSD1水平预测复发的ROC曲线下面积(AUC)=1.000(95%CI 1.000~1.000,P=0.003)。4例复发患者中,NUP98::NSD1较FCM检测免疫残留和Wilms肿瘤基因1(WT1)更为敏感。结论 NUP98::NSD1融合基因可用于评估该类AML的MRD状态。移植后NUP98::NSD1阳性患者复发率高,预后差。NUP98::NSD1比FCM和WT1预测移植后复发更为敏感。

9例NUP98-HOX融合基因阳性急性髓系白血病患者临床分析

目的分析NUP98-HOX融合基因阳性急性髓系白血病患者的临床资料,探讨其临床和基因表型特征及预后。方法2017年1月—2022年12月河南省肿瘤医院诊治NUP98-HOX融合基因阳性急性髓系白血病患者9例,提取骨髓液,采用荧光原位杂交技术检测NUP98-HOX融合基因类型,采用二代测序技术检测血液系统肿瘤相关42个基因突变情况。患者骨髓涂片行瑞氏染色,观察FAB分型;骨髓细胞培养24~48 h行染色体核型分析,观察染色体核型异常情况;应用流式细胞仪检测免疫表型。9例患者均按指南行诱导方案治疗,随访6~48个月,观察患者疗效、复发及生存情况。比较NUP98-HOXA9与NUP98-HOXD13融合基因阳性患者发病年龄、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、骨髓原始细胞比例及生存时间。结果9例患者中NUP98-HOXA9融合基因阳性6例,NUP98-HOXD13融合基因阳性3例;染色体易位6例,伴附加染色体异常3例;伴FLT3基因突变5例;FAB分型M2a 7例,M41例,M51例。末次随访时,未缓解2例,经2个以上疗程化疗达缓解状态7例,其中缓解后6~13个月复发6例。9例患者中单纯化疗5例,其中存活1例;化疗+异基因造血干细胞移植4例,其中存活2例。9例患者2年存活3例(33.3%),生存时间6~48个月。NUP98-HOXA9融合基因阳性患者初诊时白细胞计数[38.3(25.3,60.5)×10^(9)/L]高于NUP98-HOXD13融合基因阳性患者[3.9(1.4,4.6)×10^(9)/L](Z=2.324,P=0.020),发病年龄、血红蛋白水平、血小板计数、骨髓原始细胞比例、生存时间与NUP98-HOXD13融合基因阳性患者比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论伴NUP98-HOX融合基因阳性的急性髓系白血病患者FAB分型多为M2a,化疗效果差,缓解后复发率高,长期生存率低;造血干细胞移植可能改善患者预后,提高生存率。

伴NUP98-TOP1融合基因复发/难治性急性髓细胞白血病1例临床分析并文献复习

目的探讨伴核孔蛋白(NUP)98-DNA拓扑异构酶(TOP)1融合基因复发/难治性急性髓细胞白血病(AML)患者的临床、实验室检查特点及诊疗策略,并进行相关文献复习。方法选择2022年2月15日海军军医大学附属第一医院(上海长海医院)收治的1例39岁伴NUP98-TOP1融合基因复发/难治性AML女性患者为研究对象(患者1)。采用回顾性分析方法,对其病史、临床特征、实验室检查结果等进行分析。根据患者1的临床表现、实验室检查结果,对其进行诊断和治疗。对患者1随访时间截至2022年6月30日。本研究以"核孔蛋白98""NUP98""t(11;20)""NUP98-TOP1融合基因""染色体易位""急性髓细胞白血病""AML""nucleoporin 98""NUP98-TOP1 fusion gene""chromosome translocation""acute myeloid leukemia"为中、英文关键词,检索中国知网数据库、维普数据知识服务平台、万方数据知识服务平台和PubMed数据库中相关文献,总结伴t(11;20)易位AML患者相关病例的诊疗。检索时间为上述数据库建库至2022年6月30日。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求,并取得受试者知情同意。结果①患者1因"无明显诱因发热,伴胸闷、恶心1周"于当地医院就诊,经检查诊断为AML,因外院治疗缓解后复发,遂转入本院进一步治疗。②入院后,患者1血常规检查结果示,白细胞计数(WBC)、红细胞计数、血红蛋白(Hb)值、血小板计数分别为5.34×10^(9)/L、3.91×10^(12)/L、143 g/L和154×10^(9)/L。骨髓细胞形态学检查结果示未缓解。染色体核型为46,XX,t(11;20)(p15;q12)[10]/46,idem,del(9)(q12q22)[4]/46,XX[6];荧光原位杂交(FISH)结果示,NUP98重排,NUP98-TOP1融合基因;逆转录PCR结果示,NUP98-TOP1、TOP1-NUP98融合基因均呈阳性。③患者1被诊断为伴NUP98-TOP1融合基因复发/难治性AML。予患者1小剂量HAG[高三尖杉酯碱1 mg/(m^(2)·d),d1~7;阿糖胞苷10 mg/(m^(2)·d),d1~7;重组人粒细胞集落刺激因子2000μg/(m^(2)·d),d1~14,当中性粒细胞绝对数>5×10^(9)/L或者WBC>20×10^(9)/L时,暂停用药]方案化疗后,对其进行人类白细胞抗原(HLA)全相合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。移植后患者获得造血重建,未见白血病残留细胞,嵌合度为99.6%。截至随访结束,其一般状况良好。④按照本研究设定的文献检索策略,共纳入10篇文献,报道10例伴t(11;20)易位AML患者(患者2~11),加上患者1,共计11例患者被纳入以下研究。其中,5例(患者1、3、5、6、10)伴NUP98-TOP1融合基因,1例(患者9)伴FLT3突变。7例(患者1~4、6、9、10)接受化疗。2例患者(患者1、2)接受allo-HSCT,其生存期长于未接受造血干细胞移植(HSCT)者。结论在初诊AML患者中常规检测NUP98重排,有利于发现伴NUP98重排患者,从而选择个体化治疗方案,allo-HSCT可改善患者预后。

NUP98-HOXA9融合基因转基因小鼠的建立及乙烷亚硝基脲诱变的研究

目的从整体动物水平阐明NUP98 HOXA9融合蛋白在白血病发病机制中的作用。方法采用分子克隆技术构建含有NUP98 HOXA9的转基因质粒 ,经显微注射建立含有该融合基因的转基因小鼠 ,并对其细胞表型进行分析 ;采用PCR、RT PCR等技术进行转基因整合和表达检测 ;对表型正常的转基因小鼠用乙烷亚硝基脲 (ENU)诱变 ,观察转基因小鼠的表型变化。结果 5个单系的转基因小鼠在骨髓细胞中检出NUP98 HOXA9融合基因的稳定表达 ,但血常规、骨髓象及肝、脾等未见异常改变。ENU诱变后部分转基因阳性小鼠出现类似人类慢性髓系白血病的表现。结论NUP98 HOXA9融合基因产物能在转基因小鼠中表达 ,但不足以诱发白血病 ;

NUP98-HOXA9融合基因阳性成人急性髓系白血病一例

患者，男，50岁。以感染、血尿起病，2016年2月确诊为急性髓系白血病（AML）-M2。2016年2月22日血常规：WBC146．69×109／L，淋巴细胞0．12，中性粒细胞0．16，单核细胞0．04，异常细胞O．40，中性幼稚粒细胞0．20，中性杆状核粒细胞0．04，HGB111g/L，红细胞压积0．329，红细胞平均体积97．7fl，红细胞平均血红蛋白33．0pg，红细胞平均血红蛋白浓度337g／L，PLT51×109／L。肝肾功能：ALT24U／L，AST17U／L，LDH719U／L，β2微球蛋白2．93mg／L，

恶性血液病中累及NUP98基因的染色体异常的分子学研究进展

NUP98是相对分子质量为98×103的核孔素蛋白,主要参与核内、外RNA和蛋白质的转运。野生型NUP98本身无致癌能力,但与多个伙伴基因形成融合基因后可导致恶性血液病的发生。本文对恶性血液病中累及NUP98的染色体异常的分子学研究进展作一综述。

与恶性血液病相关的11p15染色体异常

近年来恶性血液病中有关11p15染色体异常的报道不断增多,目前已有12种,其中8种易位所产生的融合基因已被确定。该类异常大多涉及11p15的NUP98基因并有相似特点,成为一组新的细胞遗传学亚型。

一例伴t(7;11)(p15;p15)和t(5;12)(q33;p13)染色体易位髓系肿瘤患者的分子遗传学研究

目的了解同时伴有t(7;11)(p15;p15)和t(5;12)(q33;p13)罕见染色体易位的髓系肿瘤患者的临床和分子遗传学。方法收集患者的临床表现、实验室特征及诊治经过;用RT-PCR方法扩增融合基因,通过高通量DNA测序联合基因组DNA-PCR技术检测51种髓系基因突变。结果患者表现主要为皮疹、纳差、乏力及脾肿大;外周血白细胞明显升高,骨髓形态学显示FAB-M2亚型;经RT- PCR证实NUP98/HOXA9和ETV6/PDGFRB融合基因均阳性,二代测序显示WT1 p.C423Y、KRAS p.G12D及DNMT3A p.R882C三种突变共存。传统IAC方案化疗联合伊马替尼治疗后达形态学缓解,但1个月后复发,HAA方案再诱导化疗无效。病程中持续检测NUP98/HOXA9及EV6/PDGFRB转录本水平,提示EV6/PDGFRB在治疗后迅速达到分子学改善,而NUP98/HOXA9则表现为稳定高表达。结论同时伴有t(7;11)(p15;p15)和t(5;12)(q33;p13)易位的AML具有独特的临床及分子遗传学特征,加用伊马替尼不能改善其不良的预后。