肝再生过程中胆汁酸对肝细胞cyclinD1和NTCP蛋白表达的影响

目的观察大鼠肝再生过程中胆汁酸对肝细胞周期蛋白D1(cyclin D1)和Na+依赖牛磺胆酸钠协同转运蛋白(NTCP)表达的影响。方法雄性Wistar大鼠72只随机分为胆酸缺乏组、胆酸负荷组和对照组,分别饲以2%无水考来烯胺饲料、0.2%胆酸饲料和标准饲料,7 d后行70%肝部分切除术。分别在术后6 h,12 h Western blot检测再生肝组织cyclin D1的蛋白表达,术后24 h检测NTCP的蛋白表达。结果术后6 h,胆酸缺乏组肝组织cyclin D1相对表达量显著低于对照组(0.09±0.02 vs 0.18±0.05,P<0.05),而胆酸负荷组(0.31±0.11)显著高于对照组(P<0.05)和胆酸缺乏组(P<0.01);术后12 h,胆酸缺乏组、胆酸负荷组和对照组肝组织cyclin D1的相对表达量分别为0.59±0.21,0.87±0.32和0.54±0.18,胆酸缺乏组与对照组间无统计学差异,但均显著低于负荷组(P<0.05)。术后24 h,胆酸缺乏组的NTCP蛋白相对表达量最高(0.51±0.11),而胆酸负荷组NTCP的表达量(0.23±0.05)最低,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论大鼠肝再生过程中,体内缺乏胆汁酸可显著降低肝组织cyclin D1蛋白的表达,同时伴有和肝细胞极性密切相关的NTCP蛋白表达的上调。

胆汁酸转运体与相关疾病及药物研发进展

胆汁酸(bile acids, BAs)是胆汁的主要成分之一,在人体的脂肪代谢过程中起到重要作用。人体中95%的胆汁酸中通过肠肝循环而维持,在肠肝循环过程中,存在4个主要介导胆汁酸进行跨膜转运的转运体,每一个转运体都发挥着不可或缺的作用。已有病例报道,胆汁酸转运体的基因缺陷会导致肠肝循环被破坏,引发严重的代谢性疾病,甚至威胁到患者生存。另一方面,代谢性疾病状态下的患者胆汁酸转运体表达也会发生改变,这提示胆汁酸转运体的改变或许是某些代谢性疾病发生的重要病理机制。因此,以胆汁酸转运体为靶点的新药研发正在成为研究热点。本综述探讨了不同胆汁酸转运体与疾病发生的关系,并对胆汁酸转运体靶点药物研发的最新进展进行总结,为后续针对胆汁酸转运体的研究提供指导。

茵陈蒿汤及其不同组方提取物对雌激素诱导胆汁淤积大鼠的治疗作用及机制研究

目的:基于肝细胞膜转运体多药耐药相关蛋白1~4(multidrug resistant associated protein1~4,Mrp1~4)、Na+依赖性牛磺胆酸共转运多肽(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide,Ntcp),探讨茵陈蒿汤及其不同组方提取物对胆汁淤积大鼠的治疗作用。方法:30只Wistar雄性大鼠随机分为6组,即正常组、对照组、茵陈组、茵陈栀子组、茵陈大黄组、茵陈蒿汤组;采用皮下连续注射苯甲酸雌二醇(estradio benzoate,EB,5 mg·kg^(-1)·d^(-1))5 d制备胆汁淤积大鼠模型。茵陈组、茵陈栀子组、茵陈大黄组、茵陈蒿汤组分别灌胃给予茵陈(0.43 g·kg^(-1)·d^(-1))、茵陈栀子(1.08 g·kg^(-1)·d^(-1))、茵陈大黄(1.09 g·kg^(-1)·d^(-1))、茵陈蒿汤(1.69 g·kg^(-1)·d^(-1))提取物14 d。干预结束后,测定各组大鼠胆汁流速,血清生化及肝脏病理,并采用Western blot检测肝组织中Mrp1~4和Ntcp的表达。结果:茵陈蒿汤及不同配伍组干预14 d后,胆汁流速均显著升高,血清生化与肝脏病理较对照组均有明显改善;与对照组相比,茵陈组、茵陈栀子组、茵陈大黄组及茵陈蒿汤组Mrp2、Mrp3、Ntcp的表达均升高;Mrp4的表达均降低;此外,茵陈栀子组Mrp1的表达降低。结论:茵陈蒿汤及其不同组方提取物对雌激素诱导的大鼠胆汁淤积均有治疗作用;其疗效可能与调控转运体Mrp1-4和Ntcp的表达相关,且不同组方提取物对Mrp1~4和Ntcp的调控作用不同。