钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂坎格列净的研究进展

目的:了解钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂坎格列净的药动学、药效学和药物联用研究进展,以期为临床治疗2型糖尿病提供参考。方法:查阅近年来国内外相关文献,对坎格列净的药动学、药效学和药物联用的情况进行归纳和总结。结果与结论:坎格列净对2型糖尿病患者的疗效主要通过其对肾糖阈、尿糖排泄、血糖水平、体质量和胰岛素抵抗的影响实现。2型糖尿病患者给予坎格列净单药治疗后,其糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖水平和体质量等方面均明显降低;坎格列净联用二甲双胍、胰岛素,或者与二甲双胍和磺脲类药物三药联用均显示出协同增效作用。坎格列净主要的不良反应为高钾血症和生殖道霉菌感染,但发生率较低,安全性较高。坎格列净为2型糖尿病的治疗提供了新的思路和选择。

可致尿糖升高的降糖药——钠-葡萄糖协同转运体2抑制药

钠-葡萄糖协同转运体2(SGLT2)在肾小管转运重吸收葡萄糖中起主要作用,抑制SGLT2可刺激尿糖排出,降低血糖。SGLT2为新型的降糖药物作用靶点,研究SGLT2抑制药可为糖尿病的治疗开辟新的途径。该文介绍了SGLT2的发现史、SGLT2抑制药的作用机制、Dapagliflozin及其临床安全性等。

钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂的研究进展

据最新的流行病学调查资料显示，中国糖尿病患病率已达9.7％，糖尿病患者高达9200万，另有1.5亿人处于糖尿病前期，随着肥胖发生率以及人口老龄化的增加，糖尿病的发病率正呈逐年递增趋势［1］。针对糖尿病患者体内的胰岛素处于一种相对缺乏或组织对其抵抗状态的发病机制，市场上的主流治疗药物主要分为胰岛素和口服降糖药两大类，而口服降糖药则是新药开发的重点。目前，适用于2型糖尿病患者治疗的药物主要有双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及胰岛素类等多种。但调查显示，糖尿病治疗的达标率只有约40％［2］，并且这些口服降糖药具有一定的局限性和副作用，尤其是在长期服用后更为明显，如体质量增加、胰岛素分泌减少、低血糖、胃肠道不良反应等。因此，2型糖尿病的药物治疗仍然是一个世界性难题，寻求和开发具有新型作用机制、毒副作用小的治疗药物，已成为学术界和医药界共同关注和亟待解决的热点问题。钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT2）抑制剂的出现给糖尿病患者带来了新希望。

Na^+-葡萄糖协同转运体在肿瘤细胞能量代谢中的作用

肿瘤细胞的本质是增加摄取营养物质和代谢的能力,通过改变代谢方式高效利用营养物质的同时快速处理代谢废物实现肿瘤细胞的快速增殖[1].葡萄糖是大多数细胞的能量来源,并且参与了许多生化反应。

钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂改善糖尿病患者心血管疾病预后机制的研究进展

钠-葡萄糖协同转运体2(SGLT2)抑制剂虽然已广泛应用于糖尿病、心脏病、肾脏病等疾病的治疗,但其具体的作用机制并不完全明确。本文以SGLT2抑制剂作用于自主神经系统的病理生理机制为背景,从心血管自主神经角度对相关基础研究和临床研究进行综述,发现SGLT2抑制剂可通过调节自主神经功能改善糖尿病患者心血管疾病预后,而这种作用机制可能是通过中枢神经系统介导的。

PGC-1的研究进展

过氧化物酶体增生激活受体γ协同刺激因子 (PGC) 1是一种近年来发现的转录协同刺激因子 ,被认为与内分泌疾病密切相关。PGC 1能够调节适应性产热及线粒体的生成而影响肥胖的发生 ,还通过增加葡萄糖转运体(GLUT) 4的表达增强葡萄糖的转运及激活糖异生的关键酶 ,与糖尿病的发生、发展密切相关。

达格列净对非糖尿病慢性心力衰竭兔的心功能及心肌重构影响

目的探讨达格列净对非糖尿病慢性心力衰竭兔的心功能和心肌重构的影响。方法将18只健康雄性新西兰大白兔随机分为假手术组、心力衰竭组和达格列净组,每组6只。假手术组只开胸不手术,心力衰竭组和达格列净组开胸后采用主动脉缩窄法经12周建立非糖尿病慢性心力衰竭模型,观察各组一般情况。术后13周达格列净组经强饲法给予达格列净1 mg/(kg·d),假手术组和心力衰竭组给予等量生理盐水,共干预10周。各组于术前、术后12周、药物干预10周后行超声心动图检查;药物干预10周后检测体质量及白细胞计数、血红蛋白、总蛋白、白蛋白、钾、钠、随机血糖、渗透压和N端前脑钠素(NT-proBNP);处死动物后,测量全心和左心室质量,并行HE、Masson及免疫组化染色观察心肌细胞形态、纤维化程度,计算胶原组织分数和胶原(Collagen)Ⅰ或CollagenⅢ阳性面积百分比。结果达格列净可改善心力衰竭兔的食欲减退、精神萎靡、活动减少和呼吸急促等症状。药物干预10周,达格列净组左心室射血分数较心力衰竭组明显升高,且较术后12周明显升高(P<0.05)。3组间白细胞计数、总蛋白、白蛋白、血清钾、钠、随机血糖、血浆渗透压差异均无统计学意义,达格列净组和心力衰竭组血红蛋白水平低于假手术组,而达格列净与心力衰竭组差异无统计学意义。达格列净组心脏外形较心力衰竭组减小,且全心质量、左心室质量以及左心室/体质量均低于心力衰竭组(P<0.05)。HE染色显示达格列净可明显改善心肌细胞的形态学变化。Masson染色显示达格列净组胶原组织分数较心力衰竭组明显降低(P<0.05),免疫组化染色提示达格列净组心肌组织CollagenⅠ、CollagenⅢ阳性面积百分比较心力衰竭组降低(P<0.05)。结论达格列净可抑制心力衰竭后心肌重构,其机制可能与抑制心肌组织中CollagenⅠ和CollagenⅢ的表达和心肌纤维化有关。

SGLT2抑制剂在心房颤动发生中作用的研究进展

糖尿病及其并发症与心房颤动(AF)发生密切相关。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)作为一种新型降糖药,通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)受体而降低肾糖阈,促进尿糖排泄,进而达到降糖作用。SGLT2i除降糖外,还具有降血压、减轻体质量、降血尿酸、减轻蛋白尿等一系列有益的作用。SGLT2i不仅能够降低心血管疾病死亡率和心力衰竭发生风险,而且越来越多的证据表明SGLT2i在减少AF发生中发挥重要作用。总结归纳了SGLT2i对T2DM患者AF发生的影响及其作用机制,为AF防治提供新方向。

达格列净促进糖尿病肾脏病足细胞自噬的机制

蛋白尿是糖尿病肾脏病的特征性表现和重要的疾病进展风险因素,会引起肾功能恶化直至肾衰竭,与终末期肾脏病和心血管疾病的风险增加相关。足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分之一,足细胞损伤是蛋白尿发生的主要原因。自噬作为维持足细胞稳态的重要机制,与体内营养状态密切相关。达格列净是钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂,具有肾脏保护作用,有研究表明该药可通过模拟营养剥夺状态、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1,并激活腺苷酸活化蛋白激酶、沉默信息调节因子1,从而增强足细胞自噬和减少蛋白尿。本文就达格列净通过营养感应信号通路促进糖尿病肾脏病足细胞自噬从而起到保护肾功能的作用进行系统性综述,为糖尿病肾脏病的预防和治疗提供可行的临床应用和未来的研究建议。

SGLT2抑制剂在心力衰竭作用机制中的研究进展

心力衰竭(HF)是临床常见的心血管疾病,发病率高且预后差。近年来,钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂(SGLT2i)的几项大型随机对照试验(DAPA-HF研究、EMPEROR-Reduced研究、SOLOIST-WHF研究)均证实SGLT2i作为一级预防和二级预防能显著降低心血管疾病患者严重HF事件的发生率和住院风险。目前,SGLT2i对HF的作用机制和作用靶点已成为研究热点,其在容量调节、增加酮体利用、维持心肌细胞离子稳态、抑制炎症和氧化应激及抗心室重构等方面的作用屡被报道。未来,深入研究SGLT2i对HF的作用机制有助于为患者的治疗提供更可靠的依据,进而改善患者预后和生存率。

糖尿病肾病小鼠模型肠道菌群及肠肾AGEs/SGLT-1的表达改变

目的探讨糖尿病肾病(diabetes kidney disease,DKD)模型小鼠肠肾组织晚期糖基化终产物(advanced glycosylation end product,AGEs)/钠-葡萄糖1型协同转运体(sodium-glucose cotransporter-1,SGLT-1)及肠道菌群的变化。方法选取KKay小鼠20只,分为糖尿病组(DM组,n=10)和糖尿病肾病组(DKD组,n=10),检测血清AGEs、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素6(intereukin-6,IL-6)的浓度,Western blot技术检测AGEs及SGLT-1在肠肾组织的蛋白表达,高通量测序分析肠道菌群的差异。结果与DM组比较,DKD组小鼠炎症指标TNF-α、IL-6及内毒素水平升高,血清、肠肾组织中AGEs的含量升高、SGLT-1在肠道组织含量升高(P<0.05)。Metastats检验显示DKD组门水平上疣状微生物菌门丰度减低,变形菌门丰度升高(P<0.05),气单胞菌属、肠杆菌属、摩根氏菌属、克雷伯菌属、沙雷氏菌属、伯克霍尔德菌属等G-菌相对优势分布,阿克曼氏菌属丰度显著低于DM组(P<0.05)。结论DKD小鼠肠道AGEs的升高可能诱发肠道菌群失调,尤其是变形菌门升高、疣状微生物菌门及阿克曼氏菌属降低,导致G-菌渗漏入血产生肠源性内毒素血症引起炎症反应,这可能是DKD发病的重要因素。SGLT-1在肠道组织升高,这可能进一步参与DKD的病情发展。

SGLT2选择性抑制剂筛选及药效评价方法建立

本研究的目的是建立SGLT2选择性抑制剂筛选及药效学评价体系。分别将人全长SGLT2和SGLT1c DNA连接至p MSCVpuro载体并转染HEK293细胞,嘌呤霉素筛选单克隆细胞,RT-PCR、Western blot或细胞免疫荧光染色检测目的基因、蛋白在细胞中的表达。采用荧光标记的1-脱氧葡萄糖(1-[N-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino]-1-deoxy-D-glucose,1-NBDG)作为底物进行葡萄糖转运实验,检测模型细胞的Na+依赖的葡萄糖摄取功能,并对阳性药达格列净、根皮苷选择性进行评价。最后,进行整体药效评价,观察达格列净对正常小鼠及四氧嘧啶诱导的T1DM小鼠血糖的影响。结果显示p MSCVpuro-SGLT1转染组细胞SGLT1基因及蛋白水平均显著升高,p MSCVpuro-SGLT2转染组SGLT2蛋白高表达于细胞膜及细胞质,说明SGLT1/SGLT2稳定过表达细胞构建成功。葡萄糖转运实验结果显示,与p MSCVpuro-null转染组相比,p MSCVpuro-SGLT1、p MSCVpuroSGLT2转染组细胞Na^+依赖性1-NBDG摄取明显增高。达格列净具有良好的选择性,对SGLT1的半数抑制浓度(IC50,6.20×10^(-7) mol·L^(-1))远高于对SGLT2抑制的IC50值(2.24×10^(-10) mol·L^(-1)),优于非选择性抑制剂根皮苷。达格列净单次给药即可改善正常小鼠葡萄糖耐量。对T1DM小鼠,达格列净从给药后1 h血糖水平即显著降低,能够剂量依赖地降低0~24 h血糖-时间曲线下面积。连续给药20天,能够较平稳地降低小鼠餐后血糖。本研究建立了较完善的SGLT2选择性抑制剂的体外筛选方法和整体药效学评价方法。该方法具有无同位素污染,高转运效率、良好稳定性等优点,将为新的SGLT2高选择性抑制剂研发提供良好的技术平台。

糖尿病在主动脉瘤疾病中的相关性及保护作用

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病,经统计发现糖尿病患者中腹主动脉瘤(AAA)的发病率和病死率较非糖尿病人群偏低。本文将论述糖尿病及其治疗对主动脉瘤疾病进程的保护作用,为AAA的临床治疗提供更多支持。