钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对沉默信息调节因子1信号通路的调控作用及其在糖尿病肾病中发挥肾脏保护作用的机制研究进展

糖尿病肾病(DN)是糖尿病主要并发症之一,是导致终末期肾病的主要原因。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一种新型降糖药物,与其他降糖药物相比,SGLT2抑制剂的降糖优势并不明显,但其肾脏保护作用却很突出。SGLT2抑制剂可以激活沉默信息调节因子1(SIRT1)信号通路促进肾脏细胞自噬,降低氧化应激,改善肾脏缺氧从而保护肾脏,延缓糖尿病肾病进展。SGLT2抑制剂发挥肾脏保护作用的机制可能与其对SIRT1信号通路的影响有关。本文对SGLT2抑制剂通过调控SIRT1发挥肾脏保护作用的研究进展进行综述,旨在总结SGLT2抑制剂对糖尿病肾脏保护作用的机制。

日本囊对虾Na-K-2Cl共同转运蛋白基因的克隆与组织表达分析

利用反转录PCR(RT-PCR)和cDNA末端快速扩增(RACE)等技术在鳃组织中获得日本囊对虾(Marsupenaeus japonicus)Na-K-2Cl共同转运蛋白(NKCC)cDNA全序列,包含14bp的5′非编码区(5′-UTR)、201bp的3′-UTR和3 183bp的开放阅读框(ORF).该ORF共编码1 060个氨基酸,预测蛋白分子质量为117.051ku,理论等电点为6.57,命名为Mj-NKCC.预测Mj-NKCC二级结构由10个跨膜区组成,跨膜区的氨基酸序列和布局均相对保守.同源对比结果显示,Mj-NKCC的氨基酸序列与夏威夷海蚀洞虾(Halocaridina rubra)的Na-K-2Cl共同转运蛋白相似度最高,为77%.系统进化分析表明Mj-NKCC与夏威夷海蚀洞虾、蓝蟹(Callinectes sapidus)等甲壳动物的NKCC聚为一支.实时荧光定量PCR(qRT-PCR)分析表明,Mj-NKCC基因在肝胰腺、鳃、胃、肠、心、眼柄、肌肉和血细胞中均有表达,鳃组织中表达量最高;在盐度骤变时,该基因表达变化显著,表明其很可能参与了对虾的渗透压调节,在对虾的渗透平衡中发挥重要作用.

C57BL/6J小鼠耳蜗血管纹Na-K-2Cl联合转运子-1的年龄相关性变化

目的观察不同周龄C57BL/6J(C57)小鼠听力及血管纹Na-K-2Cl联合转运子-1(Na-K-2Cl co-transporter-1,NKCC1)表达的情况。方法应用听性脑干反应(auditory brainstemresponse,ABR)分别检测4、8、16、32、48、64周龄组C57小鼠的听力;采用免疫组织化学染色法观察其血管纹NKCC1表达的变化。结果C57小鼠随年龄增大出现听力下降,自16周龄时ABR阈值出现显著性增高(P<0.05);血管纹NKCC1表达也出现年龄相关性减少,其灰度值自16周龄时显著增高(P<0.01)。结论C57小鼠血管纹NKCC1蛋白表达随年龄增长而减少,可能与年龄相关性听力损失具有一定相关性。

Na-K-2Cl联合转运子1在小鼠耳蜗侧壁组织中的表达及意义

目的观察Na-K-2Cl联合转运子1(NKCC1)在小鼠耳蜗组织中的表达及分布,并探讨其与耳蜗听觉功能的关系。方法选用健康正常CBA/CaJ小鼠为实验组,NKCC1-/-(突变纯合子,全基因敲除)小鼠为对照组,利用听性脑干反应检测两组动物的听觉功能,取各组小鼠的耳蜗行冰冻切片,同时采用免疫组织化学技术和免疫荧光组织化学法检测Na-K-2Cl联合转运子1在实验组与对照组小鼠的耳蜗中的表达和分布。结果实验组小鼠的ABR反应阈值为18±3.50dBSPL、对照组小鼠在100dBSPL刺激时无反应。NKCC1阳性反应呈棕黄色,主要分布于实验组小鼠耳蜗血管纹边缘细胞和螺旋韧带下部,在耳蜗血管纹边缘细胞和螺旋韧带下部的纤维细胞、纹上区也有适度表达,而在对照组未见阳性表达。图像分析显示,两组灰度值差异有显著统计学意义(P<0.01)。结论在正常小鼠耳蜗,Na-K-2Cl联合转运子1主要在血管纹边缘细胞及螺旋韧带下部分布表达,并与耳蜗听觉生理功能密切相关。

钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗超重/肥胖2型糖尿病患者的研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是近年来降糖药物的热点研究方向。随着临床的广泛应用,SGLT2抑制剂及GLP-1受体激动剂已不限于用来治疗2型糖尿病(T2DM)的患者血糖,还能从减重、降脂、保护心脏等多个方面间接或直接地改善超重/肥胖2型糖尿病患者的血脂、体重及降低心血管事件发生风险。然而,由于超重/肥胖2型糖尿病的发病机制尚未明确,目前临床关于超重/肥胖2型糖尿病缺少彻底有效的治疗方案,主要为使用传统的不增加体重的降糖药,不能达到良好的治疗效果。因此,本文总结了SGLT2抑制剂及GLP-1受体激动剂降糖减重、调脂、保护心脏的机制及两者联合使用对超重/肥胖2型糖尿病患者的作用效果及安全性,为临床提供可靠的用药参考。

胰高糖素样肽-1受体激动剂联合钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在2型糖尿病中的应用

糖尿病目前是严重威胁人类健康的世界性重大公共卫生问题。因长期血糖控制不佳从而导致各种并发症,严重影响着患者的生活质量。糖尿病的治疗不单单在于血糖的控制,最重要的是并发症的治疗和预防。近年来,对降糖药物的探索中,胰高血糖素样肽-1受体激动剂联合钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病且在心血管、肾脏及其他代谢方面有诸多益处。本文综述了胰高血糖素样肽-1受体激动剂联合钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在治疗2型糖尿病的应用。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂联合胰岛素治疗1型糖尿病疗效与安全性的Meta分析

目的:系统评价钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂联合胰岛素治疗1型糖尿病(T1DM)的疗效与安全性,为临床T1DM治疗提供循证参考。方法:计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、ClinicalTrials、中国知网、中国生物医学文献数据库与万方数据库,检索时限均为各数据库自建库起至2020年2月,收集在胰岛素基础治疗的基础上,SGLT-2抑制剂(试验组)对比安慰剂(对照组)治疗T1DM的随机对照试验(RCT)。对符合纳入标准的文献进行资料提取,采用Cochrane风险偏倚评估工具5.1.0进行质量评价后,采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果:共纳入11项RCT,合计7003例患者。Meta分析结果显示,试验组患者糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低值[SMD=-0.49,95%CI(-0.53,-0.44),P<0.001]、HbA1c水平降低值≥0.5%且未发生严重低血糖的患者比例[OR=3.93,95%CI(3.49,6.21),P<0.001]、HbA1c水平降低值≥0.5%的患者比例[OR=2.65,95%CI(2.25,3.12),P<0.001]、HbA1c水平<7.0%的达标率[OR=2.85,95%CI(2.44,3.33),P<0.001]、体质量降低值[SMD=-0.83,95%CI(-0.96,-0.70),P<0.001]均显著大于或高于对照组,每日胰岛素用量、空腹血糖、餐后血糖、收缩压、舒张压的降低值均显著大于对照组,差异均有统计学意义(P≤0.011)。试验组患者总体不良反应发生率[OR=1.14,95%CI(1.04,1.26),P=0.007]、SGLT-2抑制剂相关的不良反应发生率[OR=2.17,95%CI(1.75,2.99),P<0.001]、严重不良反应发生率[OR=1.48,95%CI(1.24,1.77),P<0.001]、生殖器感染发生率[OR=3.84,95%CI(3.14,4.69),P<0.001]、腹泻发生率[OR=1.47,95%CI(1.09,1.97),P=0.011]、体液减少相关不良反应发生率[OR=2.05,95%CI(1.37,3.08),P=0.001]、酮症相关不良反应发生率[OR=4.18,95%CI(3.15,5.55),P<0.001]、酮症酸中毒发生率[OR=4.33,95%CI(3.01,6.23),P<0.001]、严重酮症酸中毒发生率[OR=5.06,95%CI(2.61,9.81),P<0.001]均显著高于对照组,差异均有统计学意义;两组患者低血糖、严重低血糖、尿路感染、肾损伤的发生率比较,差异均无统计学意义。结论:SGLT-2抑制剂用于T1DM的联合治疗,可显著改善患者血糖水平,降低体质量、减少每日胰岛素用量、降低收缩压和舒张压,且不增加低血糖、尿路感染、肾损伤的发生风险,但总体不良反应、生殖器感染、腹泻、酮症酸中毒等不良反应的发生风险增加,需予以关注。

胰高糖素样肽-1激动剂联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对2型糖尿病的影响

近年来,全球糖尿病患病率逐年增加,其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)占糖尿病总患病人数的90%~95%。胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)激动剂联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor,SGLT2)是治疗T2DM的新型降糖药物。本文讨论在给予规范的生活方式(饮食和运动)干预下,GLP-1激动剂联合SGLT2抑制剂对T2DM的安全性和有效性。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管系统影响的研究进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新型的抗高血糖药物,该药通过抑制肾小管上皮细胞SGLT2的功能以减少尿中葡萄糖的重吸收,从而达到降低血糖的目的。该药除了降血糖,还具有降低血压、体质量及尿酸水平,改善血脂异常等心血管危险因素的作用,对心血管系统有较好的保护作用,且不良反应小、安全可靠。该类药物在国外上市以来受到广泛关注,随着对药物研究的深入,其作用机制及不良反应也越来越明确,应用也将越来越广泛。

SGLT-2抑制剂通过Nrf2/HO-1信号通路对2型糖尿病合并高血压大鼠动脉重构的干预作用

目的探究钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)-2抑制剂通过核因子-E2相关因子(Nrf)2/血红素氧合酶(HO)-1信号通路对2型糖尿病合并高血压大鼠基底动脉重构的干预作用。方法用自发性高血压大鼠(SHR)高糖高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病合并高血压大鼠模型,造模成功后分为对照组、模型组和试验组各15只,实验组采用1 mg/(kg·d)达格列净灌胃,模型组和对照组给予等量生理盐水灌胃。8 w后血糖仪检测各组血糖水平,苏木素-伊红(HE)染色检测各组基底动脉病理情况,免疫荧光法检测基底动脉核增殖指数(Ki67)表达水平,Western印迹检测点各组基底动脉Nrf2和HO-1蛋白表达水平。结果与对照组相比,模型组血糖显著升高,基底动脉动脉血管壁厚管腔内径管腔外径和中膜面积均明显增加,Ki67表达显著增加,基底动脉平滑肌细胞排列紊乱,出现线粒体空泡化等现象,Nrf2及HO-1表达水平显著降低(P<0.05);与模型组相比,试验组血糖水平下降,基底动脉动脉血管壁厚管腔内径管腔外径和中膜面积均明显降低,Ki67表达水平显著降低,超微结构病理学结构有所好转,Nrf2及HO-1表达水平显著上升(P<0.05)。结论SGLT-2抑制剂可以对2型糖尿病合并高血压大鼠基底动脉重构发挥干预作用,其机制可能与Nrf2/HO-1信号通路的调控相关。

2种钾离子转运蛋白在血管纹性老年性聋发病中的作用(不同基因型小鼠的听觉生理研究)

目的探讨Na-K-2Cl联合转运子1(Na-K-2Cl cotransporter1,NKCC1)和α2Na,K-ATP酶(α2Na,K-AT-Pase)在血管纹性老年性聋(strial presbycusis)发病过程中的作用。方法分别以不同基因型的NKCC1小鼠(杂合子和野生型)和α2Na,K-ATPase小鼠(杂合子和野生型)为实验对象,检测小鼠生长过程不同阶段的听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)和耳蜗内电位(endocochlear potential,EP),以观察NKCC1和α2Na,K-ATPase基因缺陷与血管纹性老年性聋的关系。结果听性脑干反应检测结果显示,与NKCC1+/+野生型小鼠相比较,NKCC1+/-杂合子小鼠的ABR阈值在所有周龄组的各测试频率均升高,差异均有统计学意义(均P<0.05)。NKCC1+/-杂合子小鼠的听力随鼠龄增长而下降,与低龄小鼠相比,老龄小鼠的ABR阈值显著升高(均P<0.05)。NKCC1+/-小鼠的EP也随年龄增长而呈下降趋势,老龄小鼠的EP值与低龄小鼠相比明显降低(P<0.05)。α2Na,K-ATPase+/-杂合子小鼠的听力及EP低于同周龄组野生型小鼠,其听力随鼠龄增长而下降,高龄小鼠的ABR阈值与其低龄时相比明显升高(P<0.05)。结论只携带1个NKCC1或α2Na,K-ATPase等位基因的小鼠(杂合子)可呈现伴EP下降的年龄相关性听力下降,耳蜗侧壁的NKCC1和α2Na,K-ATPase基因缺陷可能在血管纹性老年性聋的发病中起一定作用。

SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病肾病的疗效观察

目的探讨SGLT-2抑制剂(SGLT-2i)与GLP-1受体激动剂(GLP-1Ra)单独或联合使用治疗2型糖尿病肾病(T2DN)的疗效。方法回顾性分析2021年5月~2022年12月住院期间使用SGLT-2i和(或)GLP-1Ra治疗的T2DN患者,分为SGLT-2i组(n=34),GLP-1Ra组(n=32),SGLT-2i联合GLP-1Ra治疗组(n=40)。收集各组患者用药前后的血糖、生化及肾功能指标,并进行分析比较。结果与治疗前相比,联合组治疗后的空腹血糖(FPG),GLP-1Ra组治疗后的糖化血红蛋白(HbA1c),SGLT-2i组治疗后的尿β2微球蛋白水平均有所改善,差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后的甘油三酯(TG)与SGLT-2i组、GLP-1Ra组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。GLP-1Ra组与SGLT-2i组对比,各项指标差异均无统计学意义(P>0.05)。结论SGLT-2i和GLP-1Ra联合用药可能对T2DN患者的血糖及肾功能指标改善方面不一定产生疗效叠加的效果,仍需大量的临床试验加以证实。

海水浸泡开放性颅脑外伤早期水通道蛋白4和Na＋-K＋-2Cl-协同转运蛋白1表达的改变

目的了解海水浸泡开放性颅脑外伤早期水通道蛋白4（AQP4）和Na＋-K＋-2Cl-协同转运蛋白1（NKCCl）的表达，及其与脑水肿和血脑屏障破坏程度的关系。方法选取102只sD大鼠，采用控制性皮质撞击法造成不同程度的脑外伤，致伤后将局部损伤的脑组织浸泡在人工海水或生理盐水中，构建动物模型。采用随机数字表法将大鼠分为海水浸泡组和生理盐水浸泡组，每组51只。另选取17只大鼠作为对照组。观察各组在浸泡后3、8和24h时间点上病理学、脑含水量、血脑屏障开放程度、AQP4蛋白和NKCCl表达水平。结果与生理盐水浸泡组相比较，海水浸泡组AQP4表达水平在浸泡后3h（0．222±0．018）和8h（0．228±0．01S）显著降低，而浸泡后24h（0．462±0．013）表达水平显著升高，并超越生理盐水浸泡组；海水浸泡组NKCCl表达水平24h（0．050±0．012）内均处于明显降低的水平。结论海水浸泡对血脑屏障产生明显破坏，导致海水浸泡开放性颅脑外伤具有脑水肿发生晚但程度重的特点。海水浸泡后AQP4表达水平具有先抑制后促进的特点，其与脑组织含水量有类似的变化，值得进一步研究。

SGLT2抑制剂联合GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病合并心血管疾病的研究进展

目前糖尿病患病率越来越高,且相当大一部分合并心血管疾病,SGLT2抑制药及GLP-1受体激动药可从降糖、减重、降压、保护肾功等多个角度间接及直接地减少糖尿病患者的心血管不良事件和心血管病病死率。

2018 ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共识声明解读——新策略、新理念、新挑战

美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)和欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of Diabetes,EASD)刚刚发布了更新版的《2018年2型糖尿病高血糖管理共识声明》(以下简称"新共识"),概述了2型糖尿病高血糖的管理,更新了以患者为中心的决策和支持,提出在制订降糖方案时应综合考虑2型糖尿病患者心血管与慢性肾脏病等合并症的新理念。同时,新共识也提出了关于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂与胰高血糖素样肽-1受体激动剂的新挑战。

SGLT1/SGLT2双重抑制剂——Sotagliflozin的研究概况

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类治疗糖尿病的新型药物。SGLT2抑制剂的研发一直致力于相对钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)高度选择性抑制SGLT2。然而,动物基因组学和药理学研究表明抑制肠道SGLT1也可能成为治疗糖尿病药物靶点。Sotagliflozin是一种SGLT1/SGLT2双重抑制剂,具有独特的非胰岛素依赖型降糖机制,通过抑制SGLT1而减少经胃肠道入血的葡萄糖,也通过抑制SGLT2而增加葡萄糖的排出发挥作用。本文重点综述了其有效性和安全性。

GLP-1RA联合SGLT2i治疗超重/肥胖T2DM患者效果及安全性的临床观察性研究

目的:观察联合使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagons-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)治疗超重/肥胖2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)的效果及安全性。方法:将T2DM合并超重/肥胖患者随机分为GLP-1RA组(A组,n=39)、SGLT2i组(B组,n=37)、GLP-1RA+SGLT2i组(C组,n=38),对照组(D组,n=36),观察12周。收集患者治疗前后的体质量、腰围、血压、血糖谱、空腹胰岛素、血脂。计算体质量指数(body mass index,BMI)、稳态模型的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment of beta cell function index,HOMA-β)。比较各组组内及组间临床疗效及安全性。结果:4组糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后2 h血糖较治疗前均显著下降(均P<0.001),C组降幅最大。A、B和C组的体质量、腰围和BMI均显著下降(均P<0.001),下降幅度从高到低依次为C组、A组、B组(P<0.01)。治疗后A、B和C组的HOMA-IR均显著改善(P<0.01)。治疗后,B和C组患者收缩压降低(均P<0.05),A、C组的高密度脂蛋白胆固醇升高(均P<0.05),C组低密度脂蛋白胆固醇下降(P<0.05)。不良反应:A、C组以胃肠道的症状为主,B组以泌尿道感染多见。结论:GLP-1RA与SGLT2i联合治疗在降糖、减重、减少胰岛素抵抗、改善心血管风险因素方面有优势。GLP-1RA主要不良反应为胃肠道反应,SGLT2i主要为尿路感染。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂治疗2型糖尿病疗效及安全性的系统评价

目的:系统评价胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)治疗2型糖尿病(T2DM)的疗效及安全性,为临床治疗提供循证参考。方法:计算机检索相关的随机对照试验。采用Stata 14.0软件进行Meta分析,并运用成本-效果分析方法进行短期经济学评价。结果:共纳入6项RCT,合计2 248例患者,纳入药物包括利拉鲁肽、艾塞那肽、司美格鲁肽、卡格列净、达格列净和恩格列净。Meta分析结果显示:GLP-1RA能更有效地降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平[SMD=-0.28,95%CI(-0.40,-0.16),P<0.01],且HbA1c<7%的达标率更高,而SGLT-2i能更有效地控制患者的收缩压、舒张压和脉搏;GLP-1RA治疗组导致停药、腹泻、恶心、呕吐等不良反应的发生率均显著高于SGLT-2i治疗组,而SGLT-2i治疗组患者出现生殖器感染的发生率更高,差异均有统计学意义。SGLT-2i的成本-效果比更低。结论:GLP-1RA降低T2DM患者HbA1c水平的疗效更好,但SGLT-2i控制患者血压和脉搏的效果更优、耐受性更佳且具有较高的经济学优势,临床治疗中应根据患者的具体情况选择合适的药物。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗1型糖尿病的研究进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)是一类新型口服降糖药,通过抑制葡萄糖在肾近曲小管的重吸收,增加尿糖排出以降低血糖水平。SGLT2i作为胰岛素补充药物治疗T1DM,不仅降低血糖、减少胰岛素用量、减轻体重,还具备一定的心血管、肾脏潜在保护作用,可能导致DKA、低血糖、泌尿和生殖系统感染的发生。本文对SGLT2i联合胰岛素治疗T1DM的有效性和安全性进行综述。

Na-K-2Cl转运蛋白基因5′端GT重复序列多态性与新疆哈萨克民族原发性高血压的相关性

目的：探讨研究Na-K-2C1转运蛋白（NKCC2，SLC12A1，BSC-1）基因GT重复序列多态性与新疆哈萨克族人原发性高血压（EH）的关系。方法：以人群为基础进行病例-对照研究，随机选取新疆牧区30～55岁的哈萨克族牧民303例（EH患者152例，正常对照151例），采用经典的饱和酚／氯仿抽提法提取白细胞基因组DNA，运用荧光标记多聚酶链式反应（PCR）技术、毛细管电泳和Genetic Profiler自动分析软件进行微卫星基因组扫描分析技术，根据片断大小分离等位基因。检测EH患者与正常对照者的NKCC2基因GT重复序列多态性。结果：在所有研究人群中NKCC2基因重复序列存在14种等位基因（A1～A14），扩增长度为210～238bp，其频率介于0．002～0．281，以扩增长度为224bp的A9等位基因最为常见，其次为A5和A8，分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律，GT重复多态杂合率为0．812，多态信息量为0．803。EH人群NKCC2基因GT重复多态分布与正常人群差异无统计学意义（χ^2=16．885，P〉0．05）。结论：NKCC2基因5’端GT重复多态性标记与新疆哈萨克民族EH可能不相关。