NONMEM7.5.1■中常用参数估计方法比较:以布洛芬注射液在中国健康成年人群的分析为例

NONMEM®是一款被广泛用于群体药代动力学与药效动力学领域的软件,主要用于做相关的数据分析。它理论上主要通过建立参数化模型,结合已得到的数据,利用不同的参数估计方法,对模型中的参数进行估计后,再根据模型对数据进行预测等分析。本文简要介绍了NON-MEM®中参数化模型的表示形式,并且从统计理论出发,总结了在随机化效应参数与没有交互的条件下,分析了常用的三种参数估计方法。对于非线性混合效应模型,在加和型个体内模型与比例型个体内模型特例下,给出了三种参数估计方法之间的关系。除此之外,通过对四家制药公司关于布洛芬药物浓度随时间变化的数据进行数值实验,从计算时间以及模型预测残差两方面,进一步验证了理论的合理性。

NONMEM程序一步法估算克拉霉素人体相对生物利用度和药动学参数

健康志愿者５组，每组分别交叉口服一种克拉霉素试验制剂及参比制剂。血药浓度测定采用生物检定法。用非线性混合效应模型（ＮＯＮＭＥＭ）法一步估算５个制剂克拉霉素健康人体相对生物利用度分别为：（９８．３０±７．０５）％，（１０８．００±８．８７）％，（１０７．００±６．８７％），（９５．６０±６．３５）％，（９２．４０±６．３８）％；药代动力学参数平均值分别为：Ｋａ４．８５±１．６６ｈ－１，Ｋｅ０．１４４±０．０３１ｈ－１，Ｖｄ２０２．６±６．８４Ｌ／ｋｇ，ＣＬ２９．３２±６．６８Ｌ／ｈ，结果符合文献报道值。与目前广泛应用的３ｐ８７程序的计算结果相比较，两种方法的计算结果有着很好的一致性，相关系数ｒ＝０．９９４８０．９９９９９，统计学结果均无显著性差异，Ｐ＞０．０５。多批次的相对生物利用度试验数据分析表明，ＮＯＮＭＥＭ法可以为新药生物利用度评价提供新的更加简捷和方便的数据分析途径。

丙戊酸群体药动学模型的建立与临床应用

目的:建立门诊癫痫患者应用丙戊酸的群体药代动力学模型,并进行血药浓度预测。方法:162例门诊癫痫患者连续服用丙戊酸钠达稳态,测定其谷浓度附近血样标本共196个。用非线性混合效应模型(NONMEM)考察固定效应对丙戊酸相对清除率的影响。结果:体重、丙戊酸钠日剂量、合并用药等因素与清除率CL(L/h)之间的拟舍模型为:CL=0.00 482×WT+0.110×TAMT+0.394×CBZS+0.108×PHT+0.0822×PB+0.0 583。将11例患者血药浓度预测值与实测值作线性回归,其方程为:DV=1.0 632×PRED-3.2 665(μg/ml),r=0.9 663。结论:丙戊酸日剂量>1 300mg或合并应用卡马西平、苯妥英、苯巴比妥均可使丙戊酸的清除率增加,故临床合并用药时应注意监测丙戊酸血药浓度,避免丙戊酸浓度过低而引起癫痫发作。本文所建立的模型稳定性好,可用于估算门诊癫痫患者血液中丙戊酸的相对清除率,并可定量研究药物的相互作用。

重组葡激酶群体药动学研究

目的:应用非线性混合效应模型(NONMEM)法研究重组葡激酶(r-SAK)的群体药动学。方法:建立双抗体酶联免疫吸附法(ELISA)测定r-SAK的血浆药物浓度,应用NONMEM法进行模型优化,确定r-SAK的药动学模型和统计学模型,估算群体药动学参数和个体间、个体内变异,并进行统计分析。结果:建立了r-SAK的特异性浓度测定方法。r-SAK符合二房室一级消除模型,体重(WET)和肌酐对k21有显著性影响,方程为k21=θ(3)×WETθ(5),最终估算结果:k=0.19h-1,k12=1.93h-1,k21=1.87×10-4×WET1.84h-1,V=13.2L。计算所有参数的SE(Standard error)和95％CI(Confidence interval)评价参数估算方法的优劣。结论:应用NONMEM法估算出的群体药动学参数结果可全面给出药物的药动学参数和变异,为r-SAK的安全性和有效性研究提供了丰富的依据。

非线性混合效应模型法的临床应用进展

非线性混合效应模型法广泛应用于临床各类药物的群体药动学参数估算。本文通过对国内外近十年来大量运用该法研究的论文进行归纳整理,介绍群体药代动力学研究中非线性混合效应模型法的临床应用进展。

非线性混合效应模型法计算1型糖尿病大鼠环孢素药代动力学参数

目的研究糖尿病对环孢素A(ciclosporin A,Cs A)体内药物代谢动力学的影响。方法大鼠腹腔注射65 mg·kg^(-1)链脲菌素(STZ)建立1型糖尿病大鼠模型。造模5周后通过荧光偏振免疫分析(FPIA)法检测大鼠灌胃环孢素(10 mg·kg^(-1))后全血中的环孢素浓度,采用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effect model,NONMEM)建立药物代谢动力学模型,贝叶斯(Bayes)反馈法获取个体参数并比较。结果链腺苗素注射1周后,大鼠空腹血糖超过11.1 mmol·L^(-1),确认1型糖尿病大鼠造模成功。造模5周后,糖尿病大鼠的血糖显著增高。给药后,环孢素在大鼠体内呈现一房室模型,群体典型值及个体间差异(between subject variability,BSV)分别为:清除率(CL/F)=0.525 L·h^(-1),个体间差异=32.1%;表观分布容积(V/F)=5.18 L,个体间差异=35.6%;吸收速率常数(Ka)=1.82,个体间差异=71.1%。正常组与糖尿病组大鼠清除率无显著性差异(P>0.05);表观分布容积无显著性差异(P>0.05);吸收速率常数有显著性差异(P<0.05)。结论 1型糖尿病大鼠灌胃环孢素的吸收速率常数显著改变,且存在较大的个体间差异,提示糖尿病状态下会影响环孢素的吸收。

成人患者瑞芬太尼群体药代动力学初步研究

目的：探讨影响成人患者瑞芬太尼药代动力学的可能因素，并初步建立其群体药代动力学模型。方法全麻择期腹部大手术患者11例，年龄25～86岁，随机确定瑞芬太尼输注速度为0.3μg·kg^－1·min^－1（R3组）或0.6μg·kg^－1·min^－1（R6组）。按预设时间采集动脉血样本分析血药浓度，非线性混合效应模型（NONMEM）建立群体药代动力学模型。结果瑞芬太尼药代动力学适合用三室模型描述，初期分析表明年龄、身高和 BMI 不影响药代动力学参数，而瘦体重（LBM）、体表面积（BSA）和性别有明显影响（P＜0.01）；进一步以后退法验证仅体重显著影响瑞芬太尼的系统清除率（CL）和中央室容积（V）。60 kg 患者瑞芬太尼药代动力学参数典型值为 V1＝7.61 L，V2＝4.81 L，V3＝4.34 L，CL1＝2.74 L／min，CL2＝0.738 L／min，CL3＝0.0905 L／min。结论瑞芬太尼的药代动力学特点与其经血液和组织酯酶迅速水解的特点一致。在研究涉及的协变量范围内，系统清除率和中央室容积随体重增加而增加，提示较大体重的患者需要较大剂量的初始输注速度和维持剂量以获得稳定的血浆浓度和临床效应。

核苷类抗病毒药群体药动学研究及应用

群体药动学运用经典药动学统计学相结合的方法来定量考察目标群体中药物浓度的影响因素,并应用于优化临床药物治疗方案。核苷类抗病毒药在临床抗病毒治疗中发挥重要的作用,此类药物的疗效、不良反应与其体内药物浓度息息相关,阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、齐多夫定、恩曲他滨、拉米夫定和阿巴卡韦等核苷类抗病毒药的群体药动学研究促进该类药物在临床的合理应用。