左炔诺孕酮长效缓释埋植剂 Ⅰ.结构特征的研究和体内外药物释放的长期观察

用生物降解性聚己内酯（ＰＣＬ）为载体制备女性抗生育药物左炔诺孕酮（ＬＮＧ）的长效皮下埋植胶囊。除可降解外，该胶囊具有微孔结构，重要技术特征是在ＰＣＬ中加入固体水溶性大分子ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８（Ｆ６８）作为致孔剂，研究了加入致孔剂的工艺和微孔形成的原理，用核磁共振和扫描电镜等方法证明在亲水介质中Ｆ６８很快溶出，形成多微孔结构。体外和动物体内药物释放的研究证明该埋植剂具有零级释放动力学，可在体内长期维持稳定的药物释放量，每根３ｃｍ长的埋植剂在体内每天释放约２１微克ＬＮＧ。

我国长效口服避孕药的系统评估

目的:评估复方炔诺孕酮和复方左炔诺孕酮两种长效口服避孕药的有效性、安全性和可接受性。方法:见“我国常用口服避孕药和宫内节育器系统评估方法概述”(中国计划生育学杂志, 2005年1期17页)。结果:一项随机对照临床试验的结果显示,复方左炔诺孕酮的失败率(校正Pearl指数:1 1 /100妇女年)显著低于复方炔诺孕酮(2 3 /100妇女年) (P<0 05),复方左炔诺孕酮和复方炔诺孕酮1年续用率分别为82 05 /100妇女和73 62 /100妇女,副反应和月经紊乱是两种长效药停用的主要原因;其他研究提示,复方炔诺孕酮的1年失败率2 0 /100妇女,恶心、头昏和白带增多等副反应发生率超过50%,且白带增多不随服药周期的增加而减少,其它副反应,如恶心、头昏、头痛和经量改变等随使用周期的延长而减少;部分研究的临床和实验室检测结果显示,复方左炔诺孕酮和复方炔诺孕酮对血压、血脂和肝功能等指标有影响。结论:已有的数据表明长效口服避孕药的有效性低于其它长效激素类避孕方法和短效口服避孕药。长效口服避孕药中雌激素含量是目前使用的短效口服药中1个月炔雌醇合计量的4 8倍,基于现有资料和已被证实的长期使用高剂量雌激素的危险性,建议临床不提倡使用长效口服避孕药。

替勃龙对女性绝经期综合征的影响

目的探讨替勃龙治疗妇女绝经期综合征的疗效及副反应情况。方法将61例自然绝经的绝经综合征妇女随机分成两组,治疗组(替勃龙组)33例,对照组(钙尔奇-D组)28例。治疗组予以替勃龙2.5mg/d联合钙尔奇-D 600 mg/d;对照组仅予以钙尔-奇D 600 mg/d,疗程3月。观察治疗前后妇女更年期症状的变化(Kupperman评分),促卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平的变化,以及治疗前后体重指数(BMI)、肝功能(ALT、AST)、阴道出血、乳房胀痛变化的情况。结果治疗组应用替勃龙治疗3月后,更年期症状明显缓解,部分患者潮热、多汗消失,Kupperman评分显著降低;血FSH及LH水平下降,E2水平上升,与对照组治疗后相比差异具有显著性,对照组治疗前后无变化。治疗组与对照组治疗前后体重指数无明显变化,肝功能无明显异常,两组间比较无差异。治疗组患者治疗期间,1例在治疗2月后出现阴道流血,点滴状;2例在治疗1月后出现乳房胀痛,继续服药后症状消失;治疗组妇女治疗结束后妇科B超示子宫内膜厚度小于5mm。结论替勃龙能有效改善绝经后妇女更年期症状,且副反应少,患者耐受性良好。

11－亚甲基－18－甲基炔诺酮化学合成路线研究

以化合物（Ⅳ）为原料，经十步反应得到标题化合物，在制备关键中间体（Ⅵ）中，用化学合成方法代替微生物氧化引入１１－羟基，使收率提高。

γ－环糊精－SDS胶束电动色谱法分离十八甲基炔诺酮光学异构体

研究了ＣＤ－ＳＤＳ胶束电动色谱（ＣＤ－ＭＥＫＣ）对电中性及疏水性的手性化合物的分离，并讨论了不同类型ＣＤ的手性识别作用。使用γ－ＣＤ可以有效地拆分十八甲基块诺酮（ＮＯＧ）旋光异构体。选择了最佳分离条件，通过调节ＣＤ和ＳＤＳ浓度以及其它操作条件可以把ＮＯＧ异构体很好的分离。

聚α－氨基酸膜的药物渗透性研究

目的：研究炔诺孕酮（ＮＧ）对白氨酸－谷氨酸－谷氨酸甲酯共聚物膜的渗透性及其影响因素。方法：测定聚α－氨基酸膜的吸水率，ＮＧ对它的渗透系数以及缓释药囊的体外释药试验。结果：聚α－氨基酸膜的化学组成对它们的药物渗透性有极其重要的影响。聚合物的谷氨酸含量越大，其吸水率越大，ＮＧ对其的渗透性也越大。根据药物渗透系数求得释药速率的计算值与药囊体外释药试验的实验值是接近的。结论：聚α－氨基酸膜对药物的渗透系数是缓释药物装置释药速率研究的重要依据。

18甲基炔诺酮放射免疫分析试剂盒的研制

目的 :采用高灵敏度直接分析血清样品的放射免疫分析技术 ,组装成 18甲基炔诺酮 (NG)放免分析试剂盒。方法 :将NG与牛血清白蛋白 (BSA)进行化学联结 ,合成NG完全抗原 (NG - 3-CMO -BSA) ;制备高亲和力多克隆抗NG抗体 ;采用放射性碘标记人血清 (HSA)与NG化学结合 ,对结合与游离放射性标记配基的分离用交联葡聚糖(Sephadex -G2 0 0 )微柱技术。结果 :本试剂盒不用对被检血清进行预处理 ,可在 3h内检测出NG的血清浓度 ,在 4～8℃存放 6 0天以上活性降低不超过 10 %。结论 :本试剂盒适用于临床常规检验。

交联补强硅橡胶包埋18-甲基炔诺酮的释放行为

The medical grade poly(vinylmethyl siloxane)(PVMS) and silica filled PVMS were crosslinked with benzoyl peroxide(BPO). The glass transition of the crosslinked silicone rubber was evaluated by measurment of thermally stimulated current(TSC). The releasing rate of 1 norgestrel(LNG) through the membrane of the vulcanized silicone rubber in saturated physiological salt solution and that from the intrauterine device(IUD) were determined. The results showed that the drug deli very behavour was influenced by the structure of PVMS molecules which were controlled by the content of BPO and silica used in vulcanization of PVMS. The burst effect at first stage of drug delivery was observed probably due to the interaction between LNG and macromolecules. The releasing curve of LNG from IUD could be kept constant for period of half a year.

实用型炔诺酮阴道栓诱导陕南白山羊同期发情

在 5 ,8 ,1 0三个不同月份 ,用含 1 8-甲基 -炔诺酮 5 0 mg的实用型阴道海绵栓处理 6 31只陕南白山羊进行同期发情 ,撤栓时注射 FSH,阴道栓处理时间分为短期处理(9,1 0 ,1 1 ,1 2 d)和长期处理 (1 5 ,1 6 ,1 7d)。结果表明 ,短期和长期处理之间 ,以及不同月份之间 ,受试羊发情开始距撤栓的平均间隔时间和同期发情有效率差异不显著 (P>0 .0 5 )。结论认为 ,用实用型炔诺酮阴道栓进行陕南白山羊同期发情处理时 ,可选用短期处理法 ;只要避开高热及严寒 ,其它季节均可进行同期发情处理。

用超分子化学观点研究毛细管电泳法拆分十八甲基炔诺酮

以超分子化学观点作HPCE手性选择剂的理论基础，研究了HPCE法分离十八甲基炔诺酮对映体，讨论了操作条件对分离的影响，使十八甲基炔诺酮对映异构体达基线分离。

NRID主成分在山羊体内的释放规律

为了分析NRID主成分炔诺酮在山羊体内的释放规律,春季在甘肃天水用本地山羊、秋季在四川成都用关中奶山羊各108只进行体内试验。试验羊在同一天阴道放置羊用NRID,以放置NRID当天为0 d,从放置NRID的次日(1 d)起,每天分别随机取出6只羊的NRID,直到18 d全部回收结束。在实验室用丙酮溶解,并用紫外线分光光度仪测定每枚NRID内炔诺酮剩余量,计算每枚NRID内炔诺酮释放量,模拟分析NRID主成分炔诺酮在山羊体内的释放规律。结果表明,在春季和秋季,山羊体内放置的NRID中,炔诺酮的总释放规律是前期释放速度较快,之后释放速度逐渐降低,并呈现缓慢持续释放的特点。由此可以估测山羊阴道内每天NRID中炔诺酮的释放量,并可为建立NRID的应用程序提供理论依据。

左旋18-甲基炔诺酮对大鼠垂体黄体生成素细胞形态及血清浓度的影响

目的分析左旋18-甲基炔诺酮(levonorgestrel,LNG)对大鼠垂体黄体生成素(luteinizing hormone,LH)细胞形态和血清浓度的影响。方法应用免疫组织化学方法结合计算机图像分析,观察应用LNG后大鼠垂体LH细胞的变化,同时应用自动化学发光免疫分析仪测定血清LH浓度。结果短期实验组大鼠LH细胞形状变圆(P<0.05),灰度加深(P<0.05),而细胞数量和平均面积无明显改变(P>0.05);长期实验组大鼠LH细胞形状不规则,细胞数量和平均面积减少(P<0.01);短期和长期实验组大鼠血清LH浓度均下降(P<0.01);停药后LH细胞数量,平均面积及血清LH浓度逐步恢复正常(P<0.01)。结论应用LNG可以引起大鼠垂体LH细胞形态及血清LH浓度的改变,但这一过程是可恢复的。短期应用主要作用部位在垂体前叶。长期应用同时抑制了下丘脑GnRH的合成与分泌,从而抑制排卵。

可生物降解的聚氨基酸—甾体药物缓释微球

本文报道了由亮氨酸-谷氨苄酯共聚物制备的18-甲基炔诺酮缓释微球。研究表明,载体聚氨基酸的化学结构对生物降解性有显著的影响;该缓释系统体外释药规律基本符合Higuchi 方程式,释药量和释药速度取决于载体聚合物的化学结构和药球球径。

二阶导数分光光度法和紫外分光光度法测定炔诺孕酮炔雌醚片中炔雌醚和炔诺孕酮的含量

采用二阶导数分光光度法对炔诺孕酮炔雌醚片中炔雌醚的含量进行了测定；采用紫外分光光度法测定炔诺孕酮的含量。该方法不需预先分离，简单、快速，其精密度及准确度均较好。同时，采用一般分光光度计进行手动式二阶导数分光光度法对比实验，也获得了满意的结果。

炔诺孕酮的放射免疫测定

以乙醚提取,右旋糖酐-活性炭作分离剂进行了炔诺孕酮(1)的放射免疫测定。本法的空白值低,平均回收率大于95%,能满意地检测25 pg 1,重复测定的变异系数小于8%。与其它甾体的交叉反应除炔诺酮为22%外,其它如雌酮、雌二醇、雌三醇、孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮、羟孕酮、睾丸酮和可的松等均小于0.1%。

雌、孕激素对大鼠子宫内膜NO含量的影响

目的观察乙烯雌酚、左旋18甲基炔诺酮对SD大鼠子宫内膜NO含量的影响。方法实验分为对照组、雌激素组、孕激素组,采用Griess方法测定NO含量。结果雌激素组SD大鼠子宫内膜NO含量较对照组显著升高(P<0.01),孕激素组NO含量较对照组显著降低(P<0.01)。结论雌激素、孕激素可调节子宫内膜NO含量。

小剂量米非司酮与左旋18-甲基炔诺酮单方用于紧急避孕的比较研究

目的:探讨小剂量米非司酮与左旋18-甲基炔诺酮单方用于紧急避孕的有效性和可接受性。方法:房事后服米非司酮10mg,12小时后服安慰剂一片。房事后服左旋18-甲基炔诺酮0.75mg,间隔12小时再服1次。两种药物外形一致,采用双盲法给药。结果:两药均取得满意避孕效果。但就副反应而言,米非司酮为优,两组发生率差异有显著性(u=4.88,P<0.01)。两药对缩短月经周期的机率无显著性差异(P>0.05),对延长月经周期者米非司酮明显多于左旋18-甲基炔诺酮(u=6.66,P<0.01)。结论:小剂量米非司酮可有效地阻止非意愿妊娠,且服用方便,副作用小。

3,5-甾二烯化合物的合成及抗早孕活性

以18-甲基-17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾-4-烯-3-酮（18-甲基炔诺酮）,17β-羟基-17α-乙缺基-雌甾-4-烯-3-酮（炔诺酮）,17β-羟基-17α-乙炔基-雄甾-4-烯-3-酮（妊娠素）和17a-羟基孕甾-4-烯-3,20二酮（17α-羟基黄体酮）为原料,经NaBH,还原、脱水、双键转位和酯化等反应合成一系列3,5-甾二烯化合物,用1HNMR和MS证明了它们的结构。动物筛选结果表明,17β-丙酰氧基-17α-乙炔基-雌甾-3,5-二烯(IVb2</sub>有明显的抗早孕活性。中断早期妊娠的作用似与其雌激素活性有关。

左旋18-甲基炔诺酮-硅橡胶缓释体系小角激光散射法研究

以小角激光前向散射和背散射法研究了左旋１８－甲基炔诺酮－甲基乙烯基硅橡胶缓释体系的光散射时效行为，用紫外分光光度法测定释放过程，讨论药物释放过程中高分子链段运动和聚合物结构对药物释放的影响．

不同类型炔诺酮阴道海绵栓对奶山羊同期发情效果比较研究

为了比较十八甲基炔诺酮(NG)和左旋十八甲基炔诺酮(LNG)对奶山羊同期发情效果,为奶山羊养殖场选择合适的孕激素阴道海绵栓进行奶山羊的同期发情处理提供基础研究资料。将108只健康奶山羊随机分为三组,每组3个重复,每重复12只羊;3个试验组羊分别采用氯前列烯醇(PG,0.1 mg/只)+不同类型和剂量十八甲基炔诺酮阴道海绵栓+50单位促卵泡素(FSH)进行同期发情处理,其中试验1组采用NG 60 mg/枚的阴道海绵栓,试验2组采用LNG30 mg/枚的阴道海绵栓,试验3组采用LNG 40 mg/枚的阴道海绵栓。结果表明,三组羊96 h发情同期率分别为86.11%、94.44%和88.89%,各组间差异不显著(P>0.05);72 h的发情同期率分别为80.53%、94.44%和88.89%,第2组显著高于第1组(P<0.05),但与第3组差异不显著(P>0.05);从处理结束到发情开始的平均间隔时间分别为45.29 h±18.99、48.35 h±13.02和42.38 h±12.19;发情持续时间分别为30.19 h±11.95、30.71 h±8.11和29.63 h±8.41,均无显著差异。综合分析表明,LNG对奶山羊发情同期效果优于NG,且30 mg LNG的效果比40 mg LNG效果好,建议在制作羊用阴道海绵栓时选择LNG,并采用30 mg LNG/枚的剂量。