Omenn综合征致病基因的研究进展

Omenn综合征(OS)是一种罕见的常染色体隐性遗传的免疫缺陷病,是重症联合免疫缺陷的一种。其临床表现主要以红皮病、肝脾和淋巴结肿大、反复感染为特征,并可伴有自身免疫表现。常伴有IgE以及嗜酸性粒细胞增多,B淋巴细胞缺如。OS的发生与抗原受体V、D、J的重组异常有关,最常见的是重组激活基因的突变。V、D、J重组过程还有Artemis、DNA连接酶Ⅳ等物质的参与,相应基因突变也会导致OS。该文主要讨论关于OS致病基因的研究进展,帮助理解OS发生的病理过程,并为OS的诊断提供思路。

造血干细胞移植治疗Omenn综合征1例

目的:探讨造血干细胞移植治疗Omenn综合征的移植经验,提高临床对Omenn综合征治疗的认识。方法:回顾性分析2020年武汉儿童医院收治的1例重症Omenn综合征患儿的临床资料。结果:男性患儿,1岁2月,主要表现为反复呼吸道感染伴脱屑性皮疹,肝大,严重的B淋巴细胞减少,经全外显子测序发现RAG1基因存在c.2209(exon2)C > T及c.2095(exon2)C > T复合杂合变异,确诊为Omenn综合征,行异基因造血干细胞移植,移植后 + 19 d出现急性移植物抗宿主病,最终移植后 + 47 d因循环衰竭死亡。结论:Omenn综合征是一种罕见的严重联合免疫缺陷病,通过基因检测确诊,该病病死率高,目前最主要的治疗方式为造血干细胞移植,早期诊断并在感染前进行移植有望减少移植相关并发症,是移植成功的关键。

1例Omenn综合征患儿的护理

总结1例Omenn综合征患儿的护理经验。护理要点:组建多学科团队,根据患儿的呼吸道症状、下肢溃疡情况、营养状态、心理状态实施个性化的整体护理干预措施,包括呼吸道护理、下肢溃疡护理、感染控制、贫血护理、营养支持、心理护理等。经过多学科团队合作的精心治疗与护理,患儿症状改善,顺利出院。持续随访12个月,患儿病情稳定。

新生儿Omenn综合征

报告1例新生儿Omenn综合征。患儿女,16 d。全身潮红伴脱屑15 d。体格检查:全身皮肤浸润、潮红。腹部膨隆,肝脾淋巴结肿大。实验室检查:外周血白细胞升高,嗜酸性粒细胞明显增多;B淋巴细胞缺如;血清IgG、IgA、IgM极低,IgE显著升高。骨髓检查:嗜酸性粒细胞比例明显升高。诊断:Omenn综合征。

Omenn综合征临床表型及分子诊断

目的探讨Omenn综合征的临床特点及其致病基因。方法回顾分析2例Omenn综合征患儿的临床资料和基因检测结果。结果男女患儿各1例,分别为6个月、8个月;均有反复感染、皮疹病史;免疫球蛋白水平均降低,CD8^+T淋巴细胞降低,CD19^+B淋巴细胞严重降低,自然杀伤细胞数量升高。利用高通量测序方法对2例患儿及其家庭成员进行免疫缺陷相关基因检测,并利用Sanger测序法验证,例1的RAG1基因外显子2存在c.1211G>A(p.R404Q)纯合突变,分别遗传自其父母,患儿叔叔亦为携带者。例2的RAG2存在母源c.830A>G(p.Y277C)突变以及父源c.104G>C(p.G35A)突变,2个突变位点均未见报道,生物信息学预测2个突变均为可能致病性异常。结论 Omenn综合征患者发病年龄较早,免疫功能低下。基因检测有利于早期诊断及遗传咨询。确认了2个可引起Omenn综合征的新突变。

两例Omenn综合征的基因诊断及发病机制研究

目的探讨2例Omenn综合征患儿的临床特征和基因突变类型。方法对2例疑似严重联合免疫缺陷（severecombinedimmunodeficiency，SCID）的患儿及其家族成员的RAGl及RAG2基因进行PCR扩增、测序，对其T细胞受体基因TCRⅧ亚家族克隆谱型进行分析。结果两例患儿均有反复感染病史、红皮病皮疹和脱发秃顶等典型的Omenn综合征的临床表现。例1免疫学表型为T—B-NK＋，例2免疫学表型T十B-NK十、IgE和嗜酸性细胞升高。2例患儿均携带RAGl基因的复合杂合突变。例1基因突变位点为c．1328G〉A（P．R443K）；e．2486—2490delGGAAA（p．R829fsX869），二者均为新突变。例2的突变位点为c．1209C〉T（P．R403w）、C．2892delT（P．ASN964LYSfs＊14），其中e．2892delT（P．ASN964LYSfs＊14）为新突变。两例患儿的父母均为突变携带者。在100名正常儿童中未发现相同的突变。两例患儿的绝大多数TCRVp亚家族基因扫描图呈现单克隆或寡克隆峰，TCR邯多态性严重受阻。植物凝集素刺激淋巴细胞增殖极度低下。结论新发现并确认了3种能够引起Omenn综合征的突变。Omenn综合征患儿发病时间早，病情复杂且进展迅速，早期诊断并迅速干预可以降低死亡率。

Omenn综合征一例临床表型和基因诊断分析

目的Omenn综合征是罕见的常染色体隐性遗传严重联合免疫缺陷病。探讨1例Omenn综合征患儿的临床特征和基因突变类型，以提高临床医师对该病的认识。方法对1例疑诊严重联合免疫缺陷病患儿进行详细的病史采集和归纳，并采用PCR方法扩增患儿、父母及哥哥RAG1／RAG2基因，PCR产物进行双向序列测定，RT—PCR扩增25个T淋巴细胞受体B链V区（TCRV13）亚家族并进行克隆谱型分析，短核苷酸串联重复序列（short tandum repeat，STR）分析除外母源性T细胞植入。结果患儿具有生后早期反复肺炎、顽固性腹泻、红皮病及肝脾淋巴结肿大，抗生素治疗效果差等临床特点；淋巴细胞分类显示有相当数量的CD3^＋细胞（35．3％），CD19^＋细胞明显降低（0．4％）；PHA刺激淋巴细胞增殖极度低下；患儿25个TCRV[3亚家族均为单克隆或寡克隆，提示TCR库多样性严重受限。RAG1基因组DNA测序发现患儿为RAG1基因的纯合缺失突变（2302delT）。患儿父母及哥哥均为RAG1异常基因携带者。患儿STR分析除外母源性T细胞植入可能。结论Omenn综合征是由RAG1／RAG2基因突变引起的严重联合免疫缺陷病，在我国罕见报道，临床表现为生后早期反复感染及红皮病等，RAG1／RAG2基因突变分析可帮助明确诊断及早期免疫重建和遗传咨询。

误诊为鱼鳞病的Omenn综合征两姐妹及其家系遗传分析和胎儿诊断

目的:分析Omenn综合征的遗传学特征和胎儿产前诊断。方法:选取2019年8月解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院收治的Omenn综合征一家系,分析先证者体格检查、临床表现、家族史、用药史、治疗与随访情况及免疫、生化等辅助检查结果。全外显子捕获结合高通量测序技术分析先证者及其父母的基因型,母亲再孕时抽取羊水进行胎儿基因诊断。结果:先证者为女婴,1个月16 d时因"全身皮疹18 d,发热7 d"入院,院外疑诊鱼鳞病,1周后死亡。曾有一个姐姐死于类似疾病。先证者有红皮病、湿疹样皮疹及反复感染病史,血液T淋巴细胞、自然杀伤细胞增多,B淋巴细胞正常(T+B-NK+),免疫球蛋白E和嗜酸性细胞升高;先证者携带重组激活基因1(RAG1)的3个杂合突变,c.322C>T(p.R108*)为已知致病变异,来源于父亲;c.2807C>A(p.T936N)和c.2846T>C(p.I949T)来源于母亲同源染色体,均为新发变异,先证者确诊为Omenn综合征。母亲再次妊娠时,羊水细胞基因分析显示胎儿携带与母亲相同的RAG1 c.2807C>A和c.2846T>C,为杂合变异携带者,出生后发育正常。结论:Omenn综合征患者为重症联合免疫缺陷病中的一种罕见类型,于新生儿起病,易被误诊为鱼鳞病,遗传学分析有利于早期诊断和产前诊断。

1例Omenn综合征患儿的临床特点及基因突变

严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)是一类细胞免疫和体液免疫同时具有严重缺陷的疾病总称,是一种非常罕见的遗传性原发免疫缺陷病。该病患者的免疫功能极度低下,主要表现为长期、反复、严重的感染,根治需要免疫重建,如不及时行免疫重建,多数患儿常死于新生儿或婴幼儿期[1]。Omenn 综合征是经典SCID 病中的一种,约占SCID患儿总数的3%[2],临床表现比较特殊。

2例Omenn综合症患儿临床、免疫学特征及基因突变分析

目的 Omenn综合征是由于RAG1或RAG2基因突变导致的,本研究是为了寻找RAG基因的新发突变,提高临床工作者对本病的了解,以减少漏诊与延迟诊断。方法对2012年在重庆医科大学附属儿童医院收治的2例疑似严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)的患儿及患儿父母收集血标本进行RAG1/RAG2基因PCR扩增、PCR产物的双向序列测定、TCR Vβ亚家族克隆谱型分析、TREC含量检测。结果 2例患儿均有Omenn综合症典型临床表现和T+B-NK+免疫学表型,均为RAG1基因复合杂合性突变,其中例1的1个基因突变(3073insA,G1025L)被确认为新发突变,其余3个基因突变(1180 C>T,A394T;1806T>G;C602T;1949A>G,A650S)均被报道过。患儿的大多数TCR Vβ亚家族表现为单克隆或寡克隆峰,患儿TREC含量明显低于正常人TREC含量。结论例1患儿的1个RAG1基因突变(3073insA,G1025L)被确认为新发突变,从而扩展了RAG1基因突变谱。部分Omenn综合症患儿存在漏诊与延迟诊断,因此提高临床工作者对本病的认识对于早期诊断至关重要。Omenn综合症主要治疗方式为干细胞移植,早期诊断并且迅速干细胞移植可能可以降低死亡率。

新生儿Omenn 综合征一例

本文报道1例新生儿Omenn综合征,表现为生后皮肤大面积蜕皮,伴有鱼鳞状脱屑,全外显子基因检测发现RAG1基因突变。Omenn综合征是一种特殊的原发性免疫缺陷病,主要表现为红皮病或鱼鳞病等皮肤改变,预后差,应早筛查、早诊断,改善预后。

家族性网状内皮细胞增生症伴嗜酸性细胞增多1例

患儿女,40d,全身潮红伴脱屑20余天。轻度腹泻,体重不增。查体:消瘦、秃发;全身皮肤浸润、潮红,多数片状鳞屑和糠状细碎鳞屑。辅助检查:外周血白细胞升高,嗜酸性粒细胞明显增多,B淋巴细胞缺如;低蛋白血症;血IgG,IgA,IgM极低,IgE显著升高。患儿50d时死亡。诊断:家族性网状内皮细胞增生症伴嗜酸性细胞增多。

重组激活基因与临床疾病

ragl或rag2基因的错义突变可使其编码的重组酶活性部分受损,导致V(D)J重组发生倾向于产生单克隆的活化Th2的改变,结果引起一类严重的联合免疫缺陷综合征(SCID),称为Omenn syndrome(OS)。OS的准确诊断有赖于RAGs基因的直接测序分析,它也是目前在SCID和OS家族中调查胎儿是否受其遗传影响的最有效方法。RAGs基因编码的重组酶催化V(D)J基因重排时,发生的错误识别可导致抗原受体基因和癌基因染色体易位,是淋巴系统恶性肿瘤发生的重要因素。RAGs还可能与自身免疫性疾病等有关。

重组活化因子1基因突变所致不同临床表型严重联合免疫缺陷病3例分析

目的总结分析重组活化因子(RAG)1基因突变所致严重联合免疫缺陷病(SCID)的不同临床及免疫特点。方法 2012年9月至2013年4月首都医科大学附属北京儿童医院收治的3例SCID患儿,经RAG1基因突变分析获得明确诊断,经HLA配型方法除外母体T淋巴细胞经胎盘输注,经细胞遗传学方法判断淋巴细胞增殖功能。结果病例1表型为经典SCID,病例2表型为Omenn综合征,病例3为伴反复自身免疫性溶血性贫血的非典型SCID。RAG1基因突变分析结果,病例1复合杂合位点1:1870 C>T,Arg624Cys;位点2:2005 G>A,Glu669Lys。位点1为已报道突变,位点2为新发现的错义突变。病例2复合杂合位点1:994 C>T,Arg332X;位点2:1439 G>A,Ser480Asn。均为新发现突变。病例3纯合2095 C>T,R699W,为已报道突变。前两例患儿均于自动出院后不久夭折,后者仍处于反复住院治疗自身免疫性溶血性贫血过程中。结论 RAG1突变所致SCID临床表现有差异,经典SCID和Omenn综合征预后严重,需移植治疗。

重组激活基因突变与免疫缺陷病表型多样性

重组激活基因（ recombination activating gene, RAG）突变导致一系列严重的免疫缺陷病，包括重症联合免疫缺陷（ severe combined immunodeficiency, SCID）、Omenn综合征以及多种其他特殊表型。不同患者因RAG分子表达受影响程度的差异而表现出复杂多样的免疫表型、组织病理学改变和临床表现。RAG完全缺陷分为典型SCID和母源T细胞输入型SCID。RAG残留缺陷包括典型Omenn综合征、非典型Omenn综合征、肉芽肿性炎症、18T细胞优势扩增型以及母源T细胞植入。患者的淋巴细胞分化发育受到完全或者部分阻断，导致反复感染，并且常伴随自身免疫反应，严重威胁生命。该文对RAG免疫缺陷的各种复杂表型进行归纳，为该疾病的正确诊断、针对性治疗以及发病机制研究提供参考。