新型含吡啶酮(吡唑)结构的A_(2a)/A_(2b)双靶点腺苷受体拮抗剂的合成及生物活性研究

设计并合成了具有吡啶酮或吡唑结构的6个新型双靶点(A_(2a)和A_(2b))腺苷受体拮抗剂。其结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS(ESI)表征。采用cAMP法评价了目标化合物(11a~11f)对A_(2a)和A_(2b)受体的抑制活性。活性测试结果表明:该系列化合物对A_(2a)和A_(2b)受体均有较好的抑制活性。其中化合物11e抑制活性最强,抑制A_(2a)和A_(2b)受体的IC_(50)值分别为8.188 nM和15.22 nM,11e对A_(2b) R受体的抑制活性优于阳性对照药AB928(IC_(50)=36.48 nM)。此外,利用分子对接研究了化合物11e与A_(2a)和A_(2b)靶点的结合情况,结果表明:化合物11e与A_(2a)和A_(2b)靶点具有较好的亲和作用。

血栓素A_2受体拮抗剂塞曲司特治疗支气管哮喘疗效和安全性的研究

目的评价国产二类新药塞曲司特(血栓素A2受体阻滞剂)治疗支气管哮喘的有效性和安全性。方法采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的研究。232例受试者经过1周的洗脱期后,117例随机接受了A方案[每天晚饭后口服2片塞曲司特(40mg/片)和外形与孟鲁司特相同的安慰剂1片]。115例接受了B方案[每天晚饭后口服1片孟鲁司特(10mg/片)和外形与塞曲司特相同的安慰剂2片],疗程均为8周。结果治疗8周后,塞曲司特组临控率为62.61%,显效率为91.31%,与孟鲁司特组的临控率(59.29%)和显效率(92.03%)之间差异均无显著性(P>0.05);两组患者治疗后哮喘症状平均记分均比治疗前有明显改善,但两组患者之间的差异无显著性。治疗8周后,塞曲司特组早上、晚上PEF上升率(%)分别为25.87±22.05和26.01±24.53,孟鲁司特组早上、晚上PEF上升率(%)分别为25.59±31.83和25.73±24.37,两组间差异无显著性。塞曲司特组不良反应发生率为3.48%,孟鲁司特组不良反应发生率为3.54%,两组比较差异无显著性(P>0.05)。结论血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特片与对照药白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗支气管哮喘的疗效相似,不良反应少而轻微,是治疗支气管哮喘的安全、有效的新药。

不同剂量5-HT_3受体拮抗剂托烷司琼对全麻术后恶心呕吐的影响的临床研究

目的 观察不同剂量的5 -HT3 受体拮抗剂托烷司琼(Tropisetron)对术后恶心呕吐(PONV)的作用时效,以寻求一种比较理想的止吐药物及合适的剂量预防和减少PONV的发生。方法 择期上腹部吸入全麻手术患者12 0例,随机双盲分成生理盐水对照组(A组) ,恩丹西酮8mg组(B组) ,托烷司琼2mg(C组)及5mg(D组) ,每组各30例。术毕观察给止吐药至第1次出现恶心呕吐的时间、各组发生恶心、呕吐的病人数、接受补救药物的病人数、恶心的严重程度、病人对止吐药物的满意度、头晕头痛、椎体外系症状等副作用。结果 各组病人性别、体重、年龄、麻醉持续时间、术中生命体征等各组间比较差异无显著性(P >0 0 5 )。各组发生恶心、呕吐和接受补救药物病人数,初次出现恶心的时间,恶心严重程度评分的比较中,托烷司琼均优于恩丹西酮,P <0 0 5 ;托烷司琼2mg及5mg头晕头痛的发生率相近,均低于恩丹西酮,P <0 0 5。结论 ①托烷司琼的镇吐效果优于恩丹西酮。②托烷司琼2mg不仅可以减少药物用量、增强抗吐时效,而且能减少副作用的发生,是一种经济、有效、安全且值得推广应用的止吐方法。

N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物的合成及其AT_1受体拮抗活性研究

目的:寻找活性强、作用时间长的新型非肽类AT1受体拮抗剂。方法:以替米沙坦(telmisartan)为原型物,根据分子-受体结合模型的研究结果对其进行结构优化:运用生物电子等排原理,用苯基吡咯代替联苯结构,在此基础上将羧基与四氮唑两种酸性基团的作用进行比较;改变苯并咪唑2-位亲脂性侧链的长度;在苯基吡咯5-位引入吸电子取代基,共设计了3类结构新颖的N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物,并完成了12个目标化合物的合成。通过测定目标化合物抑制AⅡ诱导的兔胸主动脉环收缩的能力评价了其对AT1受体的拮抗活性。结果:目标化合物均未见文献报道,其结构经MS、IR1、H NMR和元素分析确证,其中化合物Ⅰd的AT1受体拮抗活性大于先导物替米沙坦。结论:Ⅰd具有进一步的研究价值。

血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的新进展

近年来,应用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-convertingenzymeinhibitor,ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocter,ARB)治疗糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)的疗效及合理应用已成为国内外医学界广泛关注的课题和研究的焦点。许多随机双盲对照临床试验证实这两类药物不仅有良好的降压作用,而且对DN有显著的肾脏保护作用,可以延缓DN进展为显性肾病乃至终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD),现将近年来的有关资料及两类药物联合治疗DN的作用机制和研究新进展作一综述。

人白介素6受体拮抗剂的构建及其在大肠杆菌中的表达

白介素6的过高表达往往与一些疾病的发生和发展有关,如一些自身免疫性疾病、增生性疾病和某些恶性肿瘤。这种情况下就有必要拮抗或抑制IL-6的作用以达到治疗的目的。一般来说,细胞因子的可溶性受体作为细胞因子结合蛋白(CBPs)可以拮抗相应因子的作用,但IL-6的可溶性受体(sIL-6R)却不同,它与IL-6形成的复合物仍然能与信号转导子gp130结合,介导IL-6的效应,起到IL-6激动剂的作用,因而有必要构建具拮抗效应sIL-6R的突变体分子,以用于IL-6相关疾病的治疗研究。

非肽类促性腺激素释放激素受体拮抗剂治疗子宫肌瘤严重月经出血的Ⅱb期临床试验获阳性结果

公司宣布期临床试验评价非肽类促性腺激素释放激素受体（受体）拮抗剂依拉戈利（elagolix）单药或伍用反向添加炔雌醇炔诺酮醋酸酯治疗结果。与安慰剂比较,治疗子宫肌瘤严重月经出血达到主终点,严重月经出血减轻。

改良式PKRP术联合M受体拮抗剂对BPH患者的治疗效果及对患者性功能的影响

目的改良式经尿道双极等离子前列腺切除(PKRP)术联合M受体拮抗剂(托特罗定)对良性前列腺增生(BPH)患者的治疗效果及对患者性功能的影响。方法方便选取2016年1月—2018年1月该院收治的BPH患者100例,按照完全随机法将所有患者分为PKRP术组和联合组,各50例。PKRP术组患者采用改良式PKRP术进行治疗,联合组患者采用改良式PKRP术联合M受体拮抗剂(托特罗定)进行治疗。评价患者术后尿道功能、性功能、射精功能、治疗效果及并发症发生情况。结果联合治疗组患者术后最大尿流量、残余尿量、前列腺症状分别为(26.35±2.15)mL/s、(11.00±1.20)mL、(8.86±0.59)分均优于改良PKRP术组(19.25±1.06)mL/s、(20.32±2.57)mL、(6.23±0.23)分(t=20.940、23.230、29.370,P=0.001、0.001、0.001)。联合治疗组患者治疗有效率为96.00%(48/50)高于改良PKRP术组80.00%(40/50),并发症发生率为4.00%(2/50)低于改良PKRP术组18.00%(9/50)(χ^2=6.061、5.005,P=0.014、0.025)。结论BPH患者应用改良式PKRP术联合M受体拮抗剂治疗可改善患者尿道功能、性功能,效果显著,且并发症较少,安全性较高。

双倍剂量盐酸坦洛新缓释片治疗Ⅲ型前列腺炎的疗效和安全性探究

目的探讨双倍剂量盐酸坦洛新缓释片治疗Ⅲ型前列腺炎的临床疗效。方法选择2015年10月至2016年9月Ⅲ型前列腺炎患者138例,随机分为对照组和研究组,各69例。对照组患者应用单倍剂量盐酸坦洛新缓释片进行治疗,0.2 mg/次,1次/d,口服,研究组给予双倍剂量。评估患者临床疗效,治疗前后前列腺炎症指数评分(NIHCPSI),检测患者前列腺液白细胞计数、血清TNF-α和IL-10水平,并观察不良反应。结果研究组患者总有效率为92.75%,高于对照组82.61%,差异有统计学意义(P<0.05);研究组治疗后疼痛或不适症状评分、排尿症状评分、生活质量评分和NIH-CPSI总评分分别为(6.21±2.29)分、(3.16±1.50)分、(5.03±1.49)分和(15.05±4.07)分,均低于对照组(8.44±2.38)分、(5.29±1.38)分、(6.35±1.77)分和(18.61±3.88)分,差异有统计学意义(P<0.05);研究组治疗后前列腺液白细胞计数、血清TNF-α和IL-10水平分别为(7.83±3.17)个/HP、(29.32±8.95)ng/L和(41.62±7.23)pg/ml,均低于对照组(10.10±3.64)个/HP、(33.51±9.47)ng/L和(47.31±6.40)pg/ml,差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未发生严重反应,轻度不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论双倍剂量盐酸坦洛新缓释片治疗Ⅲ型前列腺炎具有较好的临床疗效,前列腺症状改善明显,炎性因子水平降低,且不良反应没有增加,具有较好的安全性。

坦洛新联用氨酚双氢可待因治疗肾绞痛的临床观察

肾绞痛起病急,疼痛剧烈,大多数无明显诱因,是临床泌尿外科常见的急症之一。肾绞痛主要是由于各种原因引起的肾盂或输尿管平滑肌痉挛所致,其中最常见的原因是上尿路结石[1]。目前治疗肾绞痛的方法有很多种。明确诊断后,其中较传统的方法是应用杜冷丁（哌替啶）联用阿托品治疗,但其镇痛时间短,副反应多,若连续使用还有成瘾可能[2]。

食欲素及其受体调节剂在睡眠-觉醒障碍治疗中的应用进展

近年研究发现,睡眠-醒觉的调节中枢——下丘脑产生食欲素(Orexin),通过与投射至表达其受体的醒觉相关脑区,形成网状上行激活系统,在睡眠-觉醒神经网络调节中发挥重要作用。Orexin及其受体激动剂为急慢性睡眠-觉醒障碍的有效促醒疗法。Orexin受体拮抗剂应用于治疗慢性失眠,其中OX2R受体拮抗剂(MK-3697、MK1064)可改善快速眼球运动睡眠(REM),JNJ42847922可显著延长REM及慢速眼球运动睡眠的睡眠时间。双重Orexin受体拮抗剂(针对OX1R和OX2R)suvorexant(MK-4305)已在美国和日本被批准用于治疗成年人失眠症。

新型双食欲素受体拮抗剂上市药物的药动学与药效学研究进展

食欲素是一种由下丘脑合成和分泌的神经肽,食欲素及其受体的相互作用参与睡眠活动的中枢生理调节。双食欲素受体拮抗剂是一种具有新型药理作用机制的失眠治疗药物,该类药物通过阻断食欲素与食欲素受体结合发挥促眠作用,其选择性高,不良反应较少。目前已有3种双食欲素受体拮抗剂达利雷生、苏沃雷生和莱博雷生获批上市,用于治疗以入睡困难和睡眠维持困难为特征的成人失眠。本文从药动学和药效学角度对这3种双食欲素受体拮抗剂进行综述,总结三者的药物处置(吸收、分布、代谢、排泄)、药物相互作用、临床疗效、不良反应和药物滥用等,为失眠症患者的临床治疗提供参考和用药证据。

米拉贝隆与索利那新治疗双J管置入术后膀胱痉挛的疗效分析

目的探讨米拉贝隆与索利那新治疗双J管置入术后膀胱痉挛的有效性及安全性。方法采用随机对照单盲临床实验设计,筛选出90例在山西白求恩医院行双J管置入术的患者,采用随机数表法将患者等分为3组。索利那新组术后当日开始口服琥珀酸索利那新5 mg、1次/d,米拉贝隆组术后当日开始口服米拉贝隆50 mg、1次/d,对照组术后出现膀胱痉挛疼痛发作时予以吲哚美辛栓直肠栓剂25 mg对症治疗。在术后3 d、4周、8周时随访。结果共获得83例患者的可靠随访数据,与对照组相比,索利那新、米拉贝隆2组患者术后膀胱痉挛次数、平均持续时间、平均每次排尿量、膀胱过度活动症症状评分(OABSS)、生活质量评分(QoL)均有明显改善,差异有统计学意义(P<0.005);3组均未出现严重的不良事件,30例患者(36.1%)出现≥1级的不良事件。结论米拉贝隆与索利那新用于治疗双J管置入术后膀胱痉挛症状都有较为满意的效果,二者临床疗效相近。

电针对佐剂性关节炎大鼠踝关节周围皮肤及皮下组织神经纤维上BSI-B4与IL-1RI荧光双标免疫反应性的影响

目的:研究电针对佐剂性关节炎大鼠踝关节周围皮肤及皮下组织神经纤维上BSI -B4与IL -1RI荧光双标免疫反应性的影响。方法:采用免疫荧光双标技术,观察了佐剂性关节炎大鼠致炎后第3d踝关节周围皮肤及皮下组织神经纤维上BSI- B4与IL 1RI荧光双标免疫反应性,及电针胆经“环跳”穴、“阳陵泉”穴(刺激参数为0 .5～1 .5V ,4～1 6Hz ,30min)后IL 1受体拮抗剂对其是否具有调控作用。结果:①各组大鼠炎症侧外踝关节周围皮肤及皮下组织均可见BSI B4 /IL -1RI阳性双标纤维。②致炎后第3d ,炎症组大鼠外踝关节周围皮肤及皮下组织BSI- B4阳性纤维、IL -1RI阳性纤维、IL- 1RI/BSI B4双标纤维数及双标纤维占各单标纤维的百分比较生理盐水组显著升高(P <0 .0 1 ,P <0 .0 5 )。③IL -1受体拮抗剂组大鼠BSI B4阳性纤维、IL -1RI阳性纤维、IL -1RI/BSI B4双标纤维数及双标纤维占IL- 1RI单标纤维的百分比较炎症组显著降低(P <0 .0 1 ,P <0 .0 5 )。④电针组大鼠BSI B4阳性纤维及IL- 1RI/BSI B4双标纤维数、双标纤维占IL -1RI单标纤维的百分比显著低于炎症组(P <0 .0 5 ) ,并高于IL -1受体拮抗剂组(P <0 .0 1 )。结论:正常大鼠踝关节周围皮肤及皮下组织C纤维上有IL- 1RI表达,完全弗氏佐剂导致的踝关节周围局部炎症组织中该表?

2型糖尿病，二甲双胍加艾塞那肽更易达标

高血糖样肽1受体拮抗剂艾塞那肽（exenatide）每周一次，与最大获批剂量的二肽基酶4抑制剂西他列汀（sitagliptin）或噻唑烷二酮类药物吡格列酮用于已行二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的疗效和安全性如何？

β受体阻滞剂使可卡因诱发的冠脉收缩加重

作者研究目的是评价β受体阻滞剂对可卡因诱发的冠脉收缩的作用。 30例,男25例,女5例,年龄38至68岁。研究前,停止使用抗心绞痛药12小时以上,并空腹口服5～10mg安定。随机双盲经鼻内给予盐水(1组,对照组,15例)或10％可卡因2mg/kg体重(2组,15例)。15分钟后,1组的5例和2组的全部15例,随机双盲经冠脉输入5分钟盐水(2A组,

2％哌仑西平眼胶用于近视儿童的安全性与有效性——一项为期一年的多中心双盲并设有安慰剂对照的平行研究

目的：评估相对选择性M1受体拮抗剂盐酸哌仑西平对延缓学龄儿童近视进展的安全性与有效性。 方法：本研究在8～12岁的健康儿童中进行。平行分组，设安慰剂对照并采用双盲法。受试者的等效球镜度数为-0．75～-4．00屈光度（D），散光度数小于或等于1．00D。患者受试之前都接受过全面的眼科检查作为基线标准并在1年的时间内定期检查。共有13家美国的医疗机构和私人诊所参与。患者按2：1的比例随机分组，分别给予2％哌仑西平眼胶或安慰剂对照，每日两次，历时1年。 结果：在刚纳入研究时，哌仑西平组的等效球镜度数为-2．098±0．903D（均值±标准差，n=117），安慰剂组为-1．933±0．825D（n=57，P=0．22）。1年后哌仑西平组的近视程度平均增加了0．26D而安慰剂组则增加了0．53D（P〈0．001）。安慰剂组无人中途退出，哌仑西平组的117人中却有13名（11％）因为不良反应而终止试验[117人中的5人（4％）是由于过度的抗毒蕈碱反应]。 结论：在为期1年的治疗中哌仑西平对延缓近视进展有效并相对安全。

溶血磷脂酸受体拮抗剂BMS-986020治疗特发性肺纤维化:一项随机双盲安慰剂对照的Ⅱ期临床研究

背景及目的:特发性肺纤维化(IPF)患者的肺功能呈进行性不可逆性下降。溶血磷脂酸受体1(LPA1)通路可能参与了IPF的发病机制。BMS-986020是一种LPA1高亲和力的拮抗剂。本临床研究(IM136003)拟评价BMS-986020与安慰剂治疗IPF患者的安全性和有效性。方法:本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究。将成年IPF患者(基线FVC为45%~90%,一氧化碳弥散量DLCO为30%~80%)随机分为安慰剂组和试验组,试验组用BMS-986020 600 mg(1次/d或2次/d),疗程为26周,主要终点是26周时FVC的变化率。结果:(1)共入组143例,最终108例完成了26周的用药疗程,35例提早退出研究。(2)安慰剂组和试验组基线数据比较差异无统计学意义(安慰剂组47例;BMS-986020 600 mg,1次/d组48例;BMS-986020 600 mg,2次/d组48例)。(3)安慰剂组与BMS-986020 600 mg,2次/d组26周时的FVC下降值比较差异有统计学意义(安慰剂组:-0.134 L,95%置信区间为-0.201^-0.068;试验组:-0.042 L,95%置信区间为-0.106^-0.022;P=0.049)。(4)2个试验组均发生了剂量相关性肝酶水平升高;3例患者发生了胆囊炎,考虑可能与BMS-986020相关,而提前终止本临床研究。结论:与安慰剂相比,BMS-986020 600 mg,2次/d治疗26周能显著延缓IPF患者FVC的下降速度。BMS-986020治疗后出现了肝酶水平升高的不良反应。

Orexin受体拮抗剂:治疗失眠的新途径

Orexin受体有2种亚型,即orexin-1受体和oerxin-2受体,为下丘脑外侧神经元中的2个G蛋白偶联受体,其内源性配体分别为orexin-A和-B。研究发现,动物或人的orexin神经元损伤后会引起嗜睡症,且orexin受体在调节睡眠-觉醒周期方面发挥重要作用。因此,开发orexin受体拮抗剂,成为改善睡眠和治疗失眠的一条新途径。简介orexin及其受体,综述orexin信号通路对睡眠-觉醒的调控作用与机制以及orexin受体拮抗剂的研究与开发。

HPLC法测定双食欲素受体拮抗剂WEB含量

目的 建立环丙烷类双食欲素受体拮抗剂(1R,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(4-氟苯基)-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氧甲基]环丙烷-1-甲酰胺(WEB)原料药含量测定的高效液相色谱法(HPLC)。方法 采用Diamonsil-C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm);流动相:A(乙腈∶甲醇∶乙醇=4∶1∶1,V/V/V)-B(20 mmol/L KH2PO4,用H3PO4调节pH至4.2),梯度洗脱;流速1 ml/min;柱温40℃;检测波长221 nm,进样量20μl。结果 WEB在0.0005~1.0 mg/ml的浓度范围内,峰面积与浓度呈现良好的线性关系(r=0.9997),检测限0.2μg/ml,定量限0.5μg/ml,精密度与重复性均符合要求,平均回收率101.23%(RSD 0.71%,n=9)。结论 建立的方法适用于WEB原料药质量控制和稳定性考察。