Establishment of organoid models based on a nested array chip for fast and reproducible drug testing in colorectal cancer therapy

The conventional microwell-based platform for construction of organoid models exhibits limitations in precision oncology applications because of low-speed growth and high variability. Here, we established organoid models on a nested array chip for fast and reproducible drug testing using 50% matrigel. First, we constructed mouse small intestinal and colonic organoid models. Compared with the conventional microwell-based platform, the mouse organoids on the chip showed accelerated growth and improved reproducibility due to the nested design of the chip. The design of the chip provides miniaturized and uniform shaping of the matrigel that allows the organoid to grow in a concentrated and controlled manner. Next, a patient-derived organoid(PDO) model from colorectal cancer tissues was successfully generated and characterized on the chip. Finally, the PDO models on the chip, from three patients, were implemented for high-throughput drug screening using nine treatment regimens. The drug sensitivity testing on the PDO models showed good quality control with a coefficient of variation under 10% and a Z’ factor of more than 0.7. More importantly, the drug responses on the chip recapitulate the heterogeneous response of individual patients, as well as showing a potential correlation with clinical outcomes. Therefore,the organoid model coupled with the nested array chip platform provides a fast and reproducible means for predicting drug responses to accelerate precise oncology.

器官芯片——更具前景的体外模型

传统的体外模型具有不可避免的局限性,与人体试验相比,在评估药物疗效和不良反应方面存在显著差异。器官芯片技术在生理环境和功能芯片上模拟人体器官,具有高保真的生理或病理生理功能,为药物开发提供了巨大的创新前景。本文主要从体内各系统角度介绍器官芯片的研究进展和应用,同时提出目前器官芯片发展过程中存在的局限性和未来的发展方向。

整合设计策略下的工程化类器官与类器官芯片技术

类器官和类器官芯片技术是一种由干细胞或特定类型的细胞在体外培养而成的模拟真实器官功能和微环境的三维组织结构,帮助研究者更准确地研究生物过程、疾病机制,为体外疾病模型的建立、药物筛选和个性化医疗提供了新的可能性。然而,当前类器官模型的构建还存在无法全面、准确模拟体内生物过程的诸多问题。为应对这一挑战,本文将讨论利用基于工程化原理的整合设计策略,指导类器官与类器官芯片技术的进一步优化,并通过将器官发育和疾病发展中的生物要素与跨学科工程方法建立合理的系统性联系,实现类器官在时间维度和空间维度上高度模拟体内器官自组织过程、结构与形态构建、生物功能获取的目标。进一步,利用整合高维数据集的数字孪生类器官系统,实现对类器官与类器官芯片的大数据管理、分析、追踪,将有助于更准确地进行疾病分析、指导预测、提出提前干预方案,推动精准医疗向“治未病”时代的进步。

高通量自动化类器官芯片研究进展

类器官是利用干细胞的自更新和自组织能力在体外构建的三维多细胞培养物,其复现了对应器官或组织的关键结构和功能特征,为发育生物学、再生医学、疾病建模和药物开发等领域提供了理想的体外模型和研究平台。然而,传统的类器官培养体系依赖于手动操作,培养流程较为繁琐,且培养物个体差异和批次差异较大,成为限制类器官转化和应用的重要原因之一。因此,工程化类器官培养体系通过引入微流控芯片技术来提升类器官培养体系的通量和自动化程度,对于实现类器官大规模、均质化、标准化培养具有重要意义。该文综述了高通量自动化类器官芯片的研究进展,并探讨了类器官培养通量和标准化的主要限制性因素和潜在挑战。

胎盘芯片及其在生殖医学领域的研究进展

胎盘是连接母体与胎儿的重要器官,在孕期发挥着物质交换、激素分泌、免疫调控和屏障防御等多种功能,对维持胎儿正常发育起着关键作用。胎盘功能障碍可能会导致多种妊娠并发症,如先兆子痫、胎儿生长受限和早产等,增加母胎发病率和死亡率。尽管传统的二维细胞培养和动物模型已被用于研究胎盘生理或病理,但仍存在一定局限。器官芯片是一种新型体外模型系统,它将工程学技术与生物学策略相结合,能够在体外模拟人体组织器官的关键结构和功能特点,在组织器官发育、疾病建模和药物评价等方面具有广泛的应用潜力。本文概述了目前胎盘芯片模型的构建及其在妊娠相关疾病、发育毒性评估和母胎界面药物转运等应用中的研究进展。依据人体胎盘发育过程和组织微环境特点,重点介绍了胎盘芯片模型的构筑原理和关键要素,如多细胞组分、胎盘屏障、氧张力、流体剪切力和细胞外基质微环境等,以及其他工程策略包括类器官、生物打印和水凝胶材料等,为实现仿生胎盘模型的体外构建提供了新的思路。此外,本文还讨论了现有胎盘模型在复杂性和功能成熟度等方面面临的局限和挑战,最后展望了未来发展先进的体外胎盘模型并推动其在生殖医学领域的应用前景。

肝器官芯片在生物医学研究中的应用进展

肝脏具有复杂结构和多种功能,包括血糖调控、蛋白合成、解毒和药物代谢等,在维持人体正常生理活动中起着重要作用。传统的二维细胞培养和动物模型已被广泛用于肝脏生理或疾病研究,但它们在反映人体组织真实微环境和对药物反应等方面仍存在一定局限。因此,建立高仿真度肝脏体外模型对于肝病研究、药效与毒性评价至关重要。本文概述了传统肝脏体外模型在实现近生理复杂微环境模拟、肝组织特异性功能准确复现等方面的局限性,总结了以器官芯片为代表的新型肝脏体外模型的设计策略、技术特点及其在生物医学领域的研究进展。文中重点介绍了肝器官芯片仿生构筑和实现肝组织微环境模拟的关键要素,包括多细胞组分、肝窦/肝小叶结构、生化因子梯度和流体因素等,并对未来结合其他先进手段(如类器官、生物材料和基因编辑等)等,建立高度生理相关性的肝器官芯片和微生理系统的发展前景予以展望。

类器官芯片在纳米药物递送系统研究中的应用及前景

类器官是源自人类干细胞、器官特异性祖细胞及分离肿瘤组织的自组装三维多细胞微型器官模型,可在体外重现器官的关键结构特征与生理机能。微流控芯片作为类器官的体外培养平台,为研究细胞在异质群体和微环境中的行为提供机会,因此,成为助力人类器官发育研究、疾病建模及药物筛选的强大工具。基于先进纳米技术构建的药物载体可以显著提升疾病治疗效果,是目前新药物研发和临床治疗的焦点。利用类器官芯片对纳米递送系统的安全性和有效性进行评估,不仅有助于了解药物递送载体与靶点微环境的相互作用机制,科学指导纳米载体的设计;也在患者个性化精准医疗领域具有应用价值。本文讨论了传统二维细胞模型以及动物模型评价纳米药物递送系统的局限性,分析了用类器官芯片作为体外评价平台的优势。在此基础上,总结了近年来类器官芯片在纳米药物递送领域的应用现状与发展方向,并对其前景进行了展望。

仿生类器官芯片——多学科交叉研究肺纤维化疾病

肺纤维化是肺间质单元内肺泡上皮细胞、肺间质固有成纤维细胞、巨噬细胞、炎性细胞、血管内皮细胞与周细胞等多种纤维化行为共同驱动了肺纤维化进展。受限于目前传统的研究技术,体外试验与动物模型均不能对肺脏各型细胞的生物学行为进行实时观察与监测;传统的体外细胞培养模式多与人体肺间质单元的微环境相差甚远,也无法满足研究需求。仿生类器官芯片技术的迅速发展使体外模拟“肺间质”及充分研究“肺纤维化”成为可能。所以本文重点综述类器官芯片的发展及在肺脏模型中的变革与应用,为充分研究肺纤维化疾病提供全新技术平台与检测思路。

从化妆品监管科学角度探讨类器官及器官芯片的发展现状、趋势与启示

类器官和器官芯片等新型体外替代模型是近年国际前沿技术和研究热点,并被逐渐应用于药品、化妆品领域的研发和监管中,使该类技术备受关注。本文首先简要阐释了类器官和器官芯片的基本概念、发展历程及技术特点,然后列举了该类技术在化妆品原料安全性、功效性测试中的应用场景。最后,结合国内外化妆品技术法规,对类器官和器官芯片在提升我国化妆品原料研发效能、支持监管决策方面的未来趋势进行了展望,并从监管科学角度提出了应用该类新技术时的监管建议,以期为符合我国国情的化妆品监管提供技术储备,促进创新性科学研究成果转化为实用性监管科学工具。

类器官芯片在临床医学中的应用进展

类器官芯片是利用先进的微流控技术模拟体内循环系统的状态下培养活细胞的技术,更好地重现人体内生理及病理过程,为生长发育、疾病状态和药物筛选等提供可靠及重复性高的临床前模型。它可以有效解决传统的2D细胞、动物和类器官模型无法良好复现人体内生理及病理过程,预测药物等治疗能力较差的问题。类器官芯片中的活细胞可以来源于人多能干细胞,健康或患者成体干细胞等。本文重点探讨类器官及类器官芯片发展过程,制造类器官芯片材料的分类及现有新型技术,类器官芯片细胞培养中所遇到的问题及类器官芯片目前在临床医学上的应用。类器官芯片作为一种新兴的融合技术具有无限应用前景,但其也面临着诸多的挑战,如技术和材料上的问题。

类器官技术与合成生物学协同研究进展

类器官由成体干细胞或多能干细胞在体外分化而来,可以在细胞类型、空间结构及生理功能上实现对体内组织器官的模拟。类器官的构建及技术完善,推动了发育生物学、遗传学、病理毒理学等发展。合成生物学是一门多学科交叉的新兴学科,以工程学思想为指导,旨在通过工程化、模块化的方法设计、改造、构建生物元件、系统、功能等。近年来类器官构建的优化方案体现了与合成生物学契合的研究理念,而合成生物学的发展及相关方法的产生也为类器官技术的发展起到了推动作用。本文将概述类器官和合成生物学的发展历程与面对的挑战,探讨类器官优化过程中合成生物学策略的体现与新兴的合成生物学工具对于类器官在时空命运调控、结构自组织及功能形成等方面的优化作用,简述基于类器官模型的研究对于合成生物学发展的促进作用。总的来说,本文旨在阐述合成生物学与类器官构建及优化之间相辅相成、互相促进的关系,并进一步探讨合成生物学与类器官在未来结合应用的潜力。

肿瘤类器官研究现状与展望

肿瘤类器官是指来源于患者肿瘤组织的三维结构模型,拥有与亲代肿瘤类似的基因谱系和病理学特征,能够较为准确地模拟肿瘤在体内的微观形态和生长情况,是肿瘤研究的新型体外模型,在研究肿瘤分子生物学特征、高通量筛选药物、指导个体化治疗等方面具有巨大潜力。近年来,细胞共培养、血管化和微流控等技术与类器官模型的融合发展,催生了器官芯片(Organ-on-a-Chip,OoC)等新工具的发展,促进了类器官模型在研究肿瘤耐药机制、筛选敏感药物和指导精准治疗临床试验等肿瘤基础和临床科学研究中的应用。然而,目前类器官模型还存在培养质量不稳定、高通量检测成本高、难以精确模拟肿瘤微环境和空间结构等问题,需要进一步加强研究,克服技术瓶颈,使其更好地应用于肿瘤学研究,进一步提升肿瘤研究水平。本综述对肿瘤类器官的发展历程和最新进展进行总结,在肿瘤类器官的最新应用方面,本文介绍疾病的建模、肿瘤创新药的研发及在个体化治疗方面的应用,并对近期开展的类器官相关临床研究进行汇总;此外,在肿瘤类器官的技术进展方面,本综述详细阐述开发新型培养装置、模拟肿瘤微环境、诱导血管生成等。综上,本综述梳理肿瘤类器官研究的最新进展、不足和未来发展方向,旨在为肿瘤类器官的研究提供参考。

基于类器官芯片的药物筛选及其中的生物化学原理

类器官芯片是21世纪新兴前沿交叉技术,其通过对人体细胞进行三维体外培养,使之发育为具有符合人体生理、病理条件,以及具有类人体器官功能的类器官。类器官芯片可集成于电子化芯片,在药物筛选及安全性评价、个性化诊疗、体外诊断等方面有广泛的应用空间。类器官芯片作为近年来新兴的前沿技术,和传统的基于细胞和实验动物的药物筛选方法相比,具备成本低廉、动物福利性好、准确性高、适用面广等优点,代表了药物筛选和安全性评估的未来发展方向。类器官芯片用于药物筛选,其背后蕴含了丰富的生物化学原理。将类器官芯片相关知识引入大学课堂,对医药类专业本科及研究生了解药物研发前沿热点,同时系统化理解原本零散的生物化学知识都有重要作用。因此,本文以类器官芯片为出发点,将介绍类器官芯片的概念、原理、构建方式及其在药物筛选中的应用,并展望其未来发展前景。同时立足类器官芯片在细胞生物学、药物化学、生物化学、电子信息科学等领域的多学科交叉特点,分析其背后的生物化学原理,并结合“生物化学”教学进行8课时的课程设计建议,以适应新时代医药类创新人才培养的课程要求。

体外药物敏感性实验在肺癌治疗中的研究现状

肺癌是威胁人类健康的一大“杀手”,目前现有的治疗手段难以满足临床需求。化疗是肺癌非手术治疗中最常用的手段,然而由于肿瘤异质性的普遍存在,肿瘤多药耐药和治疗失败的案例比比皆是。为了避免化疗的盲目性,并提高化疗的有效率,基于体外药敏实验的肿瘤个体化治疗方法应运而生。国内外已广泛开展了一系列临床实验,证实体外药敏实验对于肿瘤个体化治疗具有重要的指导意义。本文重新梳理了当下最为热门及传统常用的几种肿瘤药敏实验方法,并着重介绍了基于类器官、患者来源的肿瘤细胞群、微流控芯片、高通量药敏检测技术及类器官芯片等的新兴体外药物敏感性检测方法,以期更全面、更深入地了解体外药敏实验在肺癌治疗中的最新研究进展。

三维细胞微流控芯片模型的研究现状和在药物毒性评价中的应用进展

目前用于临床前药物筛选和评价的传统细胞培养和动物模型存在不同程度的缺陷。三维细胞微流控芯片模型作为一种新型的体外研究模型,能够高度模拟人体组织的生理结构、功能,组织所处的生化和力学微环境,经长期培养保持组织功能稳定,因此在构建生理病理模型、药物筛选及再生医学等方面具有广阔前景。文章综述了三维细胞微流控芯片模型的研究进展,以药物毒性评价为重点讨论了其优势、可行性、中药应用实例和存在问题,并针对中药传承创新研究的特点展望了三维细胞微流控芯片模型的价值和广阔应用前景。

肿瘤模型研究进展

肿瘤研究依赖肿瘤模型,经典的动物模型和细胞培养不能较好地模拟人类肿瘤特征。类器官模型、动物模型、微流控芯片模型和数学模型已经成为研究肿瘤生物特性和治疗反应的理想模型,它们为肿瘤研究提供有力的工具。然而新的肿瘤模型也呈现进化,计算机模型可能是未来肿瘤模型发展的方向。本文综述新的肿瘤模型在肿瘤临床和研究中的进展。

浅析类器官技术的发展现状

类器官技术发展已有百年历史,但随着类器官芯片概念的提出,在芯片上构建人体器官微生理系统成为可能,使得类器官技术有望成为最具潜力的实验动物替代技术,也将成为全球医药健康领域争相布局的技术热点。本文介绍了类器官、类器官芯片的分类、制造与应用,以及类器官技术替代实验动物在医药研发中的应用进展。通过分析国内外类器官技术政策、创新研发成果和产业现状等,透视类器官技术瓶颈问题,展望未来产业发展趋势。

胎盘屏障体外模型的应用与研究进展

胎盘作为联系母体和胎儿的独特的临时性器官,在妊娠期间发育并不断改变其结构和功能。作为物质交换的场所,其对病原体、外源化合物的屏障作用也保证了胎儿的健康发育。由于物种间生理差异与人类伦理约束的影响,目前的研究还存在很多局限性。胎盘屏障体外模型的发展将为探究药物与毒物透过胎盘屏障的转运代谢过程、妊娠并发症与合并症对胎儿的影响带来更多详细信息。本文通过对胎盘灌注、滋养层细胞与组织培养、类器官、胎盘微流控芯片等模型进行评价,综述其在药理与毒理研究中的应用,提示此类模型对妊娠期药物疗效评估、胎儿宫内治疗、围产期新药开发等具临床前瞻性意义。

类器官及器官芯片在生化武器战创伤相关研究中的应用前景

性质恶劣的生化武器在战场上的杀伤力及危害性巨大,也是现在恐怖分子的主要手段。生化武器所造成的特殊战创伤相较于常规战创伤,其救治工作难度大、持续危害时间长,且可能具有一定的传染性,使得战斗减员严重。针对此类特殊战创伤的研究不容忽视,且需提高相应的研究效率。类器官及器官芯片是一类基于干细胞技术和微流控系统构建的高仿生人体微器官模型,可用于开展高通量实验研究,实验条件可控性高。文章基于类器官及器官芯片的特点和适用性,对其作为特殊战创伤研究模型的应用前景进行展望。

FDA现代化法案2.0给疾病动物模型发展带来的启示和思考

实验动物是生命科学研究和生物医药产业发展的基础条件,是科学探索和医疗健康事业中不可或缺的技术支撑。科学地开发疾病动物模型对生物医药科研和产业发展意义重大。但鉴于多种新兴体外建模技术在过去十年中的蓬勃发展,2022年美国国会全票通过了FDA Modernization Act 2.0(即《美国食品药品监督管理局现代化法案2.0》,简称FDA现代化法案2.0),取消了自1938年以来实施的FDA批准新药进入人体临床试验前必须经过动物实验的联邦强制要求,并正式提出体外疾病模型也可以被运用在临床前试验中,但并未禁止开展动物实验。本文解读了FDA现代化法案2.0的由来,介绍了细胞培养、类器官、器官芯片、生物3D打印模型和计算机模型这5种体外建模方式在科研、生物化工和制药业中的最新应用及其各自的优缺点,同时概括了实验动物和疾病动物模型发展的新趋势,并关注各种模型之间的交叉应用,旨在为我国今后的疾病动物模型发展提供一些参考。