糖肽类抗生素oritavancin和dalbavancin的开发应用

耐药革兰阳性菌如MRSA、PRSP和VRE的出现,给临床治疗带来了极大困难。 糖肽类抗生素oritavancin(LY-333328)和dalbavancin具有较强的杀菌作用,体内半 衰期长,极具开发潜力。

Oritavancin对皮肤感染与万古霉素同效

两项多中心Ⅲ期临床试验的综合结果显示，使用短疗程oritavancin（Ⅰ）治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染（cSSSIs）有效。这两项随机、双盲研究旨在确定对格兰氏阳性cSSSI病人是否一天静注给药一次（Ⅰ）共3～7天其效果不亚于一天静注给药一次万古霉素（vancomycin）及用或不用后续头孢氨苄（cefalexin）治疗（总计10～14天）。

第二代糖肽类抗生素的研究进展

随着细菌耐药的不断升级,耐万古霉素肠球菌、高度耐糖肽类抗生素的金葡菌的出现,给临床抗感染治疗带来极大困难。开发新型糖肽类抗生素刻不容缓。人们对万古霉素等天然糖肽类抗生素进行化学修饰,得到了一系列有价值的衍生物,其中oritavancin、dalbavancin和telavancin已进入Ⅲ期临床和新药注册。本文对第二代糖肽类抗生素的结构特征、药效学与药动学特征以及临床应用作一综述。

新型糖肽类抗生素奥利万星

奥利万星(oritavancin,LY333328)是一种半合成的新型的糖肽类抗生素,作用机制与万古霉素和替考拉宁相同,即抑制G+菌细胞壁的生物合成。具有独特的药动学性质。其抗菌谱包括金葡球菌、耐甲氧西林金葡球菌(MRSA);表皮葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS),包括耐甲氧西林及一些耐替考拉宁菌;肠球菌,包括耐万古霉素替考拉宁(vanA)屎肠球菌和粪肠球菌;链球菌,包括化脓性链球菌和肺炎链球菌,包括耐青霉素肺炎链球菌;G+厌氧菌,包括消化链球菌属、短小棒状杆菌和艰难梭状芽胞杆菌。在治疗皮肤和软组织感染上已取得了良好的效果。现对其作用机制、抗菌活性、药动学及临床研究做一综述。

抗MRSA感染新药的应用与研究进展

抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染和对多重耐药金黄色葡萄球菌的治疗一直是临床的严峻挑战。头孢洛林、达巴万星、特地唑胺和奥利万星是美国FDA最新批准的用于抗MRSA感染的药物,本文将对它们的结构特点与作用机制、体内外抗菌活性、不良反应以及临床应用与未来发展进行综述,并着重分析其特性和优劣势。

耐甲氧西林金葡菌：进化、流行病学和治疗学的回顾（一）

半合成糖肽类 (1)oritavancin是一种半合成糖肽衍生物，对一些耐万古霉素的革兰氏阳性菌有效。一项随机性试验研究了oritavancin在治疗皮肤和真皮结构感染中的效果，结果表明和一些以万古霉素为基础的治疗方案相近。它的151±39小时终末平均血浆半衰期(±SD)使它可以一次给3天剂量的总和。(2)Dalbavancin的终末平均血浆半衰期为9—12天。

微生物来源的新抗菌肽

抗生素在临床上的广泛应用,导致耐药性问题日益严重。而肽类抗菌药作用机制独特,具有抗真菌、抗病毒、抗肿瘤活性,且不易产生耐药性,因此抗菌肽的研究已经日益深入。目前人们已从哺乳动物、植物、昆虫及微生物中分离得到抗菌肽,其中微生物来源的抗菌肽是抗菌肽家族的重要的成员。本文概述几种微生物来源的新抗菌肽,重点介绍目前已进入Ⅲ期临床试验的一种糖肽类抗菌肽Oritavancin。

FDA批准上市获得QIDP认证的新药概况

目的了解FDA批准上市的QIDP认证的8种新抗菌药概况。方法查阅近年来国内外相关文献75篇,对其进行归纳、总结和分析。结果目前全球已上市8种QIDP认证的抗菌药,适用于治疗由耐药致病菌引起的严重感染,抗菌谱广,抗菌活性强,耐受性良好。结论 FDA批准上市的8种QIDP认证抗菌药在全球面临耐药菌的威胁下值得进一步研究。

糖肽类抗生素奥利万星及其中间体生物合成研究进展

随着抗生素耐药菌出现,新型抗生素的需求日益增加。奥利万星是近年来新上市的新型半合成糖肽类抗生素,用于敏感革兰阳性菌,包括(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)的治疗,其优点为对耐药菌有效、半衰期长、给药方便等。本文主要对奥利万星的抗菌活性,奥利万星中间体的生物合成途径、化学结构、菌株选育等最新研究进展进行综述,为高产菌株的基因工程改造及产品开发提供指导。

新糖肽类抗菌药物奥利万星

奥利万星(oritavancin,ORBACTIVTM)是一种新型半合成糖肽类抗菌药物,FDA于2014年8月批准该药用于由敏感革兰阳性菌(包括MRSA)导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗。本文对奥利万星适应证、作用机制、药动学、抗菌活性、临床研究、药品不良反应等进行介绍,以期为临床应用提供参考。

糖肽类抗耐药菌抗生素的研究进展

随着耐药性细菌的不断增多和细菌耐药性的增强,临床上耐药菌感染已不容忽视。糖肽类抗生素是公认的对革兰氏阳性菌具有良好抗菌作用的抗生素。对用于临床的万古霉素(Vancomycin)、去甲基万古霉素(Norvacomycin)、替考拉宁(Te-icoplanin))和处于临床阶段中有前景的雷莫拉宁(Ramoplanin)、达巴万星(Dalbavancin)、奥利万星(Oritavancin))糖肽类抗生素的作用机制、体内代谢、临床用途及不良反应等做了简单介绍。

半合成糖肽类抗生素的研究进展

综述了糖肽类抗生素的结构特征、作用机制、细菌耐药机制以及包括氨基、糖基、羧基、芳环等位点的化学修饰的研究进展,简介几种近年上市或进入Ⅲ期临床研究的半合成糖肽类抗生素。

新型脂糖肽类抗生素达巴万星、奥利万星和特拉万星的研究进展

细菌感染,尤其是耐药菌感染,近年来一直威胁着人类的健康,新型抗生素的开发也从未停止过。达巴万星、奥利万星和特拉万星是近年来新上市的3种新型脂糖肽类抗生素,用于革兰阳性菌导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的治疗,具有抗菌活性高、对耐药菌有效、半衰期长等优点。研究表明,新型脂糖肽类抗生素治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的效果不低于万古霉素。本文从作用机理、抗菌活性、药动学、临床有效性及安全性几方面对这3种新型脂糖肽类抗生素进行了综述。

奥利万星中间体A82846B产生菌拟孢囊菌CCTCC M2020063全基因组序列分析与mbtH类基因的验证

【目的】分析荒漠拟孢囊菌CCTCC M2020063中A82846B合成的代谢途径和关键基因。【方法】使用Illumina二代测序和PacBio三代测序技术对荒漠拟孢囊菌CCTCC M2020063进行全基因组测序,利用Glimmer预测编码序列,使用HPLC和LCMS鉴定次级代谢产物,使用antiSMASH 5.0软件预测次级代谢产物合成基因簇。利用Geneious软件对A82846B合成相关基因进行分析,对其中的mbtH类基因着重分析。【结果】本实验菌株鉴定为荒漠拟孢囊菌(Kibdelosporangium aridum),基因组中有一条线性染色体,无质粒,序列全长12475688 bp,GC含量为66.27%,有11900个开放阅读框,共有47个基因簇。该菌株具有合成A82846B的能力,且生物合成相关基因位于Cluster32,包含33个基因,mbtH类基因gene07864的过表达促进A82846的合成,提升了26.42%,卤化酶基因为gene07859,与万古霉素、巴利霉素的卤化酶相似度较高。【结论】本研究对荒漠拟孢囊菌CCTCC M2020063进行了基因组序列分析,获得了A82846B生物合成相关的功能基因信息,为A82846B的代谢途径和工程改造提供了强有力的基础。

A82846B生产菌株选育及发酵培养基的优化

以荒漠拟孢囊菌SIPI-HT47为出发菌株,发酵合成奥利万星中间体A82846B。应用紫外和NTG诱变,结合自身抗性及氯化盐耐受筛选,获得1株高产突变株,命名为FH-32-322,发酵效价较出发菌株提高172.5%。通过PB试验、爬坡试验和响应面试验设计优化发酵培养基组成,确定最佳摇瓶发酵配方。在优化后的发酵培养基上,突变株FH-32-322摇瓶发酵效价达到1 013 mg/L,较原工艺提高85.9%。

奥利万星中间体A82846B的菌种选育与培养基优化

以东方诺卡菌Nocardia orientalis HS807-N-1287为出发菌株发酵生产奥利万星中间体A82846B(1),通过常压室温等离子体(ARTP)诱变,在含1自身抗性、酪氨酸抗性平板进行菌种筛选,获得1株高产突变株HS807-A-639。优化发酵培养基的碳源、氮源和微量元素,确定最佳摇瓶发酵培养基配方为(g/L):葡萄糖15.0,麦芽糊精40.0,玉米淀粉20.0,糖蜜12.0,水解酪蛋白6.0,酪氨酸1.0,酵母抽提粉5.0,热榨黄豆饼粉20.0,棉籽饼粉10.0,氯化钠0.6,碳酸钙2.8,四水硫酸锰0.1,六水氯化钴0.05。使用改良后发酵培养基,以该高产突变株在50 L发酵罐中培养192 h,同时补加酪氨酸,1产量达到1 671 mg/L。