Mitsunobu反应及其在药物化学中的应用

介绍了Mitsunobu反应的基本概况和研究新进展。举例说明了本反应在药物化学中的应用,重点放在药物及天然产物合成和构型反转上。

香豆素类基本骨架化合物的微波辐射辅助合成

目的 合成香豆素基本骨架化合物。方法 在微波辐射和氨基磺酸的催化作用下经Pechmann反应得到相应产物，其结构经IR、^1H-NMR波谱确证。结果与结论合成了8个苯并吡喃酮类化合物。反应收率74％～95％。微波辐射辅助可以缩短反应时间，提高反应效率，减少溶剂的使用。实验结果显示。氨基磺酸是Pechmann反应的良好固体酸催化剂。

克拉霉素合成中的肟醚异构化现象研究

目的改进克拉霉素合成工艺。方法通过研究红霉素A肟的醚化反应来改进工艺,提高收率。结果红霉素A肟存在E和Z两种异构体的热力学平衡,该平衡可由酸、碱控制;在肟羟基的酸催化醚化反应中,其热力学平衡体系被醚化反应的动力学所竞争,使原先Z肟异构化成E肟的方向发生了逆转。研究发现不同比例的E、Z红霉素肟的混合物(>7.3∶1,EZ)会生成具有相同EZ比例的醚化产物,该比例仅由醚化反应条件所决定,主要是溶剂和温度。结论红霉素肟的E异构体衍生物比相应的Z异构体有较高的6OH区域选择性,可通过改变醚化反应条件减少Z异构体的含量来提高克拉霉素的产率。

药学专业药物合成系列课程理论与实验教学探索

有机化学、药物合成反应、药物化学,属于药物合成系列课程,是本校药学化学课程一体化教学模式下的三门精品课程,也是本学院的教学观摩课。本校药学院这三门课程教学秩序规范,但依旧存在诸多问题。当前,药物合成系列课程需要从教学团队、教学内容、教学资源、评价体系上入手,探索理论与实践教学新模式,促进理论实验教学一体化,提高教学质量,为培养"应用型"药学专业人才提供帮助。

Mannich反应在药物合成中的应用

研究报告了不同类型反应物的Mannich反应,介绍了它们在药物合成中的应用进展。

2,6-双烷氨基甲基-4-取代芳杂环氧基苯酚的合成及其抗疟活性

目的合成新型杂环氨酚类抗疟药并对其活性进行研究。方法以4,7-二氯喹啉和2-甲氧基-7,10-二氯苯并[b]-1,5-萘啶为原料分别与对苯二酚单钾盐缩合得到4-取代芳氧基苯酚,再与多聚甲醛、仲胺在乙醇中发生曼尼希反应得到双曼尼希碱侧链取代的目标化合物。采用Peter′s四天抑制实验法进行两类化合物对伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)K173株小鼠体内抗疟活性实验。结果与结论共合成了8个未见文献报道的杂环氨酚类化合物,目标化合物的结构经IR、1H-NMR光谱分析确证。初步抗疟实验表明,化合物Ⅰb,Ⅰd具有良好的抗疟活性。

一锅煮合成2′,4″-O-双(三甲基硅)红霉素A9-O-(1-异丙氧环己基)肟及其副产物

目的改进克拉霉素合成工艺。方法分离、鉴定红霉素A肟的醚化、硅烷化的一锅煮副产物。结果主产物为E-2′,4-″O-双(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-异丙氧基环己基)肟;4个副产物按含量从高到低依次为Z-2′,4-″O-双(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-异丙氧基环己基)肟、E-4-″O-三甲基硅-红霉素A 9-O-(1-异丙氧基环己基)肟、Z-4-″O-三甲基硅-红霉素A 9-O-(1-异丙氧基环己基)肟和E-2-′O-三甲基硅-红霉素A 9-O-(1-异丙氧基环己基)肟。结论六甲基二硅氨烷在酸性下生成三甲基硅正离子和NH3,由于3′-叔胺基在酸性下带正电,有排斥作用,硅烷化容易先发生在4-″OH上,该反应为SN1机制,相应的4-″OH比2-′OH表现出较高的活性。但由于NH3等碱性物质的干扰,提高了2-′OH的活性,硅烷化的区域选择性不高,却有助于得到2′-、4″-OH的双硅烷化产物。

1（3H）-异苯并呋喃酮-Δ^3-乙酰胺类化合物的合成及其抗惊厥活性

目的寻找具有抗惊厥活性的1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物。方法以邻苯二甲酸酐为原料,先制备酞乙酸,再依次与氯化亚砜、胺反应合成9个(Z)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物;以氯乙酸为起始原料,依次与氯化亚砜、胺、三苯基膦反应制得季磷盐,再与邻苯二甲酸酐经Wittig反应又合成9个(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物。所有目标化合物的结构均经IR和1H-NMR确证。采用最大电休克发作实验(MES)对目标化合物进行抗惊厥活性筛选。结果合成了18个未见文献报道的新化合物。5e、5h和5i的抗惊厥活性ED50值分别为155.6、184.6和170.4 mg.kg-1。结论E型异构体较Z型异构体具有较好的抗惊厥活性,其构效关系和药理作用机制值得进一步研究。

Mannich反应在药物合成化学中的教学探索

Mannich反应在有机合成中有着重要用途。文章对Mannich反应在药物合成化学中如何教学进行新的教学探索。这对有机化学、化学制药工艺学教学也有一定的借鉴意义。

中药学专业《药物合成反应》课程学生学习评价体系的建立

介绍了建立中药学专业《药物合成反应》课程学生学习评价体系的方法和实践体会。评价体系的主要内容是根据专业特点、课程性质和特点,采用随堂考试和随机提问、查文献写综述与闭卷笔试3者相组合的模式评价学生成绩。认为该评价体系不仅调动了学生学习的能动性与兴趣和科技论文写作能力,也提高了药物合成反应课程的教学质量。

药物合成中的较新氧化反应

氧化反应是有机化合物的功能基转化的重要单元操作。它在药物合成和中间体的制备中,应具有选择作用强、反应条件温和易控、试剂易得、后处理方便和收率高等特点。本文将近几年来国内外报道的某些氧化反应的试剂、条件和应用范围,做简要的列举,希望对新药合成和制药工艺等有所助益。

11β-羟基-16β-甲基-16α,17α-环丙烷基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的合成

由泼尼松龙(Prednisolone)为原料,经甲磺酰化、甲基化、脱水、两次1,3-偶极反应以及其后的两次热分解共7步反应,以23.5%的总收率首次制得了11β-羟基-16β-甲基-16α,17α-环丙烷基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮这一重要的潜在药物及化学中间体.实验同时发现,1,3-偶极反应及其之后的热分解反应具有高度的立体选择性和区域选择性.这种立体选择性和区域选择性通过1HNMR数据加以了证明.

微波辅助合成1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮

以3-羟基丙胺和丙烯酸甲酯为起始原料,在微波辅助下进行Michael加成、Dieckmann环合和脱羧反应合成了1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮。并对Michael加成、Dieckmann环合和脱羧反应的工艺参数进行了优化,通过核磁共振波谱对目标化合物和中间体的结构进行表征。得到的最优Michael加成工艺条件为:n(3-羟基丙胺)∶n(丙烯酸甲酯)=1.0∶2.4,微波辐射功率为120W,反应温度40℃,反应时间30min。在该条件下制备3-[(2-甲氧羰乙基)(3-羟丙基)氨基]丙酸甲酯的收率为92.6%;在微波辐射功率为200 W下,Dieckmann环合反应和脱羧反应分别为20和25 min,以88.5%的收率得到1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮;目标产物总收率为82.0%。

药物合成中的较新还原反应

本文概述了近年来在药物台成中应用的较新还原反应和试剂,着重叙述了醛、酮、烯、炔和卤化物等的还原。

中医药治疗帕金森病近况

目的:系统总结帕金森病的中医药临床应用与基础研究进展,归纳帕金森病临床治疗以及中医药作用机制研究的方法和规律。资料来源:检索中国期刊全文数据库和维普中文期刊全文数据库1994-01/2005-08关于帕金森病的中医药治疗及实验研究的相关文章,限定文章语言种类为中文,检索词“帕金森,中医药”。资料选择:对资料进行初审,选取中医药治疗帕金森病的临床及实验研究文献,文献包括处理组和对照组的,筛除明显不随机的研究,对剩余的文献开始查找全文。纳入标准为①随机对照研究;②实验或临床研究包含平行对照组。③处理组为中药复方、中西药并用,或单一中药组。排除标准:重复性研究。资料提炼:共收集到78篇关于中医药治疗帕金森病的随机和未随机研究文章,25篇动物实验或临床研究符合纳入标准。排除的53篇文章,39篇为未随机研究或重复性研究,14篇为综述类文章。资料综合:通过25个实验包括约620例患者和810只实验动物,证实了中医药治疗帕金森病效果明确、良好,药性平和,毒副作用小。中药在保护神经细胞,抑制氧化应激反应,抗兴奋性毒性等方面研究取得了一定进展。从辨证论治、专方论治、中西医结合治疗以及单味药和复方的实验研究4个方面系统总结帕金森病的中医药治疗近况,归纳临床治疗以及中医药作用机制研究的方法和规律。结论:目前帕金森病的治疗仍然是针对其症状的控制,尚无有效延缓疾病进程的手段。大量的临床和实验资料显示,中医药治疗帕金森病效果明确、良好。中药在保护神经细胞、抑制氧化应激反应、抗兴奋性毒性等方面研究取得了一定进展。

对羟基苯乙胺盐酸盐的合成

以苯甲醚和丙烯腈为原料,经过F-C反应→水解→Hoffmann降解→脱甲基和精制成盐合成了对羟基苯乙胺盐酸盐。研究了不同反应条件对反应收率的影响,F-C反应中氯化氢的通入量对F-C反应收率影响很大,最佳值为通入时间2 h,流量0.5 L/min;Hoffmann降解反应中自制次氯酸钠比市售的效果好,反应温度70℃;脱甲基和精制过程中,需加入适量还原剂以阻止酚羟基的氧化;路线总收率达60%。

(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ~3-乙酰胺类化合物的合成及抗惊活性

目的设计合成了 (E) 1(3H) 异苯并呋喃酮 Δ3 乙酰胺类化合物 ,寻找具有抗惊活性的化合物。方法以氯乙酸为起始原料 ,依次与氯化亚砜、胺、三苯膦反应制得季磷盐 ,再与邻苯二甲酸酐经Wittig反应制得目标化合物 ,硅胶柱色谱得纯品。通过最大电休克发作实验 (MES) ,对目标化合物进行抗惊活性筛选。结果合成了 9个新化合物 ,用IR和1H NMR进行结构确证 ,其中 3个化合物有良好的抗惊活性。

2,3-二溴-6-甲氧基-4-(4-对甲基苯甲基)苯酚的合成

以香兰素为起始原料,经溴代、催化溴代、还原及Friedel-crafts反应合成了未见文献报道的溴酚类新化合物2,3-二溴-6-甲氧基-4-(4-对甲基苯甲基)苯酚,总收率为13.7%,其结构经IR、1HNMR和元素分析确认。

绿色合成理念融入药物化学实验教学——以伊马替尼的合成和鉴定为例

为将绿色合成理念融入药物化学实验教学中,笔者将科研工作中取得的研究成果融入实验教学,设计了伊马替尼的合成和鉴定的综合实验案例。优化化学过程是绿色合成化学的核心任务之一,在设计的综合实验案例中,将伊马替尼的文献合成方法后2步骤的合成方法--化合物3与对氯甲基苯甲酰氯反应得到苯甲酰胺化合物4,然后由4与N-甲基哌嗪反应得到伊马替尼游离碱5,优化为将步骤4和5两步反应改为在“一锅”反应瓶中通过In-situ原位连续串联反应得到。实验综合了多种基本单元操作和多种测试分析方法。通过本实验,学生不仅巩固了多个基本合成技能,还加深了药物合成原理的理解,充分感受到了药物绿色合成的乐趣与挑战性。

Bucherer反应在精细化工中间体合成中的应用研究

Bucherer反应作为一个仅需一步便可将萘酚转化为萘胺的有机反应,具有反应条件简单、反应过程易于控制、反应原料便宜易得及反应不产生有害废物等优点,但是它的工业化程度不高。本文叙述了Bucherer反应的机理,重点总结了其在染料、医药、氨基酸及其他有机合成中的应用,并展望了该反应在更多工业化生产中的应用前景。