Ghosts in the shell:identification of microglia in the human central nervous system by P2Y12 receptor

Microglia are the tissue resident macrophages of the brain and represent the sole immune population located in the parenchyma of the central nervous system （CNS）. These cells are hidden be-tween neurons, astrocytes as well as oligodendrocytes and account for only 5-10% of CNS cells. Even though microglia were already identified in 1913 by the Spanish neuroanatomist Ramon y Cajal and further seminally investigated by his student Pio del Rio Hortega,

P2Y12受体介导小胶质细胞在肌萎缩侧索硬化疾病中的作用

目的 探索分析P2Y12受体介导小胶质细胞在肌萎缩侧索硬化(ALS)疾病发生发展中的作用。方法 应用SOD1-G93A转基因小鼠,通过转棒实验、Western blot方法及免疫荧光双标染色,观察SOD1-G93A转基因小鼠在症状前期、症状中期、终末期及对照组小鼠运动功能、皮质与腰髓P2Y12受体及小胶质细胞特异性标记物IBA1表达的变化情况。结果 SOD1-G93A转基因小鼠随病程进展运动功能逐渐下降;腰髓P2Y12受体随病程进展有逐渐降低趋势,与对照组比较,终末期P2Y12受体表达明显减低(P<0.05),皮质各期变化不明显;腰髓IBA1受体随病程进展有逐渐升高趋势,与对照组比较,终末期IBA1表达明显升高(P<0.05),皮质各期变化不明显。结论 随SOD1-G93A转基因小鼠病程进展运动功能逐渐降低,腰髓P2Y12受体表达减少,小胶质细胞增生明显,P2Y12受体介导的小胶质细胞活化可能参与了ALS的发生发展。

基于美国数据库的P2Y12受体拮抗剂不良事件信号检测与分析

目的挖掘噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂的不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法在美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)中提取4个P2Y12受体拮抗剂在2004年1月1日至2022年12月31日的报告数据,采用比例失衡法中的报告比值比(ROR)和贝叶斯置信度递进神经网络法(BCPNN)对所提取的数据进行挖掘与分析。结果4个P2Y12受体拮抗剂共得到1512个有效信号,其中噻氯匹啶101个,普拉格雷257个,氯吡格雷771个,替格瑞洛383个。ADE信号累及系统器官分类(SOC)22个。噻氯匹啶ADE信号数最多的SOC是血液及淋巴系统疾病,占28.71%;普拉格雷ADE信号数最多的SOC是心脏器官疾病,占18.36%;氯吡格雷ADE信号数最多的SOC是胃肠系统疾病,占23.75%;替格瑞洛ADE信号数最多的SOC是全身性疾病及给药部位各种反应,占22.86%。结论经挖掘FAERS数据库,发现噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂均存在ADE信号累及的SOC以及常见的不良事件,故临床需密切关注这些ADE,以避免出现其累及的SOC,防范风险事件发生。

脑卒中患者氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性和 P2Y12受体的相关性研究

目的研究脑卒中患者氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性和P2Y12受体之间相关性。方法选取2019年1月至2020年12月于贵州航天医院住院、临床诊断为缺血性脑卒中患者298例,在服用氯吡格雷前检测其CYP2C19、P2Y12基因分型,从中筛选出CYP2C19*2(GA型+AA型)患者,观察其P2Y12不同基因位点C34T、G52T、i-T774C在用药前及用药7 d后血小板聚集率的差值比较,分析相关性。结果CYP2C19*1/*1基因型患者占比最高(39.9%),CYP2C19*3/*3及CYP2C19*1/*17基因型患者占比最低(均为0.3%),其中UM型4例(1.3%),EM型119例(39.9%),IM型133例(44.7%),PM型42例(14.1%)。CYP2C19*2患者中P2Y12基因多态性C34T位点组CC型83例(56.5%),CT型56例(38.1%),TT型8例(5.4%),G52T位点组GG型91例(62.8%),GT型48例(33.1%),TT型6例(4.1%);服用氯吡格雷前后各基因间血小板聚集率差值比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。CYP2C19*2患者中P2Y12基因多态性i-T744C位点组TT型78例(52.7%),TC型60例(40.5%),CC型10例(6.8%),服用氯吡格雷前后各基因间血小板聚集率差值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论脑卒中患者基因分布情况以EM和IM型为主,P2Y12受体中C34T、G52T位点可能与氯吡格雷抗血小板作用无明显相关性,i-T744C位点与血小板活性有相关性,可能是导致脑卒中患者氯吡格雷抵抗的原因之一。

从活血化瘀中药中虚拟筛选P2Y12受体拮抗剂及其抗血小板聚集作用的评价

目的建立从活血化瘀中药中虚拟筛选P2Y12受体拮抗剂的模型,并验证候选化合物抗血小板聚集的药理活性。方法根据《中国药典》中的活血化瘀药种类,找出了32种具有抗血栓作用的中药,建立中药成分的虚拟化合物库,以P2Y12受体为靶标蛋白进行虚拟筛选,获得结合自由能最低的化合物,然后进行体外抗血小板凝集实验以验证其活性。结果通过虚拟筛选,得到了结合自由能最低的化合物紫丁香苷,计算其结合自由能力为-14.3 kcal/mol。进一步的实验验证结果表明,该化合物有显著的抗二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集作用。结论从32种活血化瘀的中药中,基于P2Y12受体三维蛋白结构,利用虚拟筛选的方法,筛选出紫丁香苷对ADP诱导的血小板聚集有显著的抑制作用,该模型可用来后续的进一步虚拟筛选P2Y12受体拮抗剂。

PCI相关血小板P2Y12受体阻滞剂的研究现况及进展

抗血小板治疗是心血管领域永恒的话题,全世界学者都努力在出血和血栓之间寻找平衡,对于新型抗血小板药物的研究亦从未停止。目前,阿司匹林与氯吡格雷的双重抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入(PCI)治疗围手术期的标准化治疗方案,近年来新型P2Y12受体阻滞剂的出现对这一标准方案提出挑战。本文通过综述各种P2Y12受体阻滞剂抗血小板作用机制及临床特点的异同,为临床上新型P2Y12受体阻滞剂的应用及进一步研究提供理论依据。

P2Y12受体拮抗剂对裸鼠移植瘤生长的影响

目的研究P2Y12受体拮抗剂对肿瘤生长的影响。方法建立HT29结肠癌和MDA231乳腺癌两种裸鼠移植瘤模型,将其随机分为对照组、氯吡格雷组和替格瑞洛组。HT29移植瘤裸鼠对照组及氯吡格雷组各20只,替格瑞洛组19只;MDA231移植瘤裸鼠对照组、氯吡格雷组及替格瑞洛组各4只。分别使用磷酸缓冲液、氯吡格雷混悬液和替格瑞洛混悬液进行灌胃。裸鼠灌胃10 d后处死,测定肿瘤质量和体表面积,观察P2Y12受体拮抗剂对肿瘤生长的影响。结果 HT29移植瘤裸鼠中,对照组肿瘤质量(1.20±0.12)g,体表面积(233.60±20.77)mm2;氯吡格雷组肿瘤质量(0.99±0.08)g,体表面积(192.30±13.28)mm2;替格瑞洛组肿瘤质量(1.04±0.11)g,体表面积(211.10±19.21)mm2;3组间肿瘤质量及体表面积之间差异无统计学意义(P>0.05)。MDA231移植瘤裸鼠中,对照组肿瘤质量(0.65±0.17)g,体表面积(149.80±27.08)mm2;氯吡格雷组肿瘤质量(1.04±0.24)g,体表面积(183.80±30.18)mm2;替格瑞洛组肿瘤质量(1.08±0.35)g,体表面积(201.30±45.62)mm2;3组间肿瘤质量及体表面积之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论 P2Y12受体拮抗剂对裸鼠移植瘤生长无明显促进或抑制作用。

P2Y12受体抑制剂替格瑞洛临床效应的研究进展

替格瑞洛是一种新的P2Y12受体抑制剂,与氯吡格雷相比,它具有更强效、更快速及可逆抑制血小板的特点,并且由于替格瑞洛本身具有活性,无需经过肝酶转化,所以对于氯吡格雷无反应或低反应的患者,替格瑞洛能够更好的防止缺血事件的发生。现就P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的化学成分、药效学、药代动力学及其临床效应的最新研究进展做一综述。

血小板膜受体P2Y12基因多态性与原发性高血压血瘀证的相关性研究

目的探讨血小板膜受体P2Y12基因G52T、-T744C多态性与原发性高血压（EH）血瘀证易感性的关系。方法选择福建省汉族人群EH血瘀证患者216例，EH非血瘀证患者220例，血压正常对照者193例。抽取受试者外周静脉血，提取DNA，采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性（PCR—RFLP）检测P2Y12基因G52T、-T744C多态性类型。结果3组间G52T的GG、GT和TT基因型分布频率差异无统计学意义（x2=2．041，P=0．728），-T744C的TT、TC和CC基因型分布频率差异有统计学意义（x2=10．500，P=0．033）；经进一步誓分割检验显示，EH血瘀证组TC／CC基因型分布频率（43．1％）高于EH非血瘀证组（30．9％）和健康对照组（33．2％），差异有统计学意义（X2=7．598，P=0．006）。多因素Logistic回归分析显示，以健康对照组为参照系，TC／CC基因型人群是患EH血瘀证的独立危险因素；调整相关混杂因素后，TC／CC基因型人群患EH血瘀证的相对危险度是1．518，95％可信区间（95％CI）为1．011～3．025，P=0．042。结论P2Y12基因TC／CC型可能是汉族人群EH血瘀证发病的易感危险因素之一。

P2Y12基因多态性与冠心病患者氯吡格雷抵抗的相关性研究

目的探讨冠心病患者血小板二磷酸腺苷(ADP)受体亚基12(P2Y12)基因多态性位点rs6798347的分布特征及其与氯吡格雷抵抗的相关性。方法入选91例经冠状动脉造影或CT冠状动脉造影确诊的冠心病患者。给予充分的氯吡格雷治疗后,运用富血小板血浆光学法来测定患者服药后最大血小板聚集率。根据最大血小板聚集率将患者分成氯吡格雷抵抗组(CR)30例和非氯吡格雷抵抗组(NCR)61例。应用Mass ARRAY时间飞行质谱技术对患者P2Y12基因单核苷酸多态性位点rs6798347进行基因分型,比较两组患者基因型的分布情况以及不同基因型之间血小板聚集率的差异。结果 91例患者rs6798347成功分型90例,其中CR组(29例)的GG、AA、AG基因型分别有14例(48.28%)、5例(17.24%)、10例(34.48%);NCR组(61例)的GG、AA、AG基因型分别有33例(54.10%)、5例(8.20%)、23例(37.70%)。两组基因型分布差异无统计学意义(均为P>0.05),携带突变型等位基因A的患者服氯吡格雷后最大血小板聚集率有升高趋势(45.21%±16.67%比51.63%±16.18%,P=0.068);部分CR的患者服用氯吡格雷后最大血小板聚集率高于其未服药时的基线值(68.70%±13.59%比58.90%±4.93%,P=0.046);各基因型之间冠状动脉病变支数的差异无统计学意义(均为P>0.05)。CR组与NCR组之间总胆固醇[(4.11±1.12)mmol/L比(4.81±1.34)mmol/L,P=0.015]和低密度脂蛋白胆固醇[(2.18±0.81)mmol/L比(2.57±0.89)mmol/L,P=0.049]水平差异均有统计学意义;但两组患者其余临床资料差异无统计学意义(均为P>0.05)。结论 (1)血小板膜P2Y12受体基因多态性位点rs6798347与冠心病患者CR的发生无明显关系;(2)血小板膜P2Y12受体基因多态性位点rs6798347的突变型等位基因可能影响氯吡格雷抗血小板聚集的能力。

血小板功能检测与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展

P2Y12受体拮抗剂广泛应用于急性冠脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后血栓事件的预防。由于抗血小板治疗反应多样性的存在，经典的P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷的治疗期间高血小板反应性（HTPR）被证实与患者不良心血管事件的发生密切相关。尽管新药普拉格雷和替格瑞洛的抗栓疗效优于氯吡格雷，但是由于治疗期间低血小板反应性（LTPR）的存在，出血风险明显增加。如何权衡血栓和出血风险，实现个体化抗血小板治疗，已经成为临床的重要挑战。研究证实，血小板反应性（PR）与缺血和出血事件的发生密切有关，基于血小板功能检测（PFT）的治疗窗将有助于个体化抗血小板治疗。本文就PFT与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展作一综述。

2型糖尿病与血小板P2Y12受体

ADP-P2Y12受体途径在血小板激活、血栓形成中发挥重要作用。2型糖尿病血小板P2Y12受体途径异常可能是血小板功能亢进的重要原因之一。在正常人,胰岛素对P2Y12途径有抑制作用,而2型糖尿病由于血小板存在胰岛素抵抗,导致P2Y12途径的高敏感性。许多2型糖尿病对普通剂量的抗血小板药物反应性降低,但是加大P2Y12阻断剂的剂量后可能会克服这种耐药现象。

CYP2C19、P2Y12基因多态性与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的相关性研究

目的：考察CYP2C19、P2Y12受体的基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究.方法：96例中国缺血性脑卒中患者持续服用氯吡格雷75 mg,收集全血提取DNA,采用Sequenom MassARRAY iPLEX（R）基因型分析技术进行CYP2C19＊ 2（681G＞A,rs4244285）、CYP2C19＊3（636 G＞A,rs4986893）及P2Y12受体（52G＞T,rs6809699） （744T＞C,rs2046934）4个SNPs的基因型分析.采用二磷酸腺苷（ADP）诱导光比浊法测定血小板聚集功能.采用Chi-square检验或Fisher确切概率法分析相关性.结果：患者分为氯吡格雷抵抗（CR）组与非抵抗组,CYP2C19＊ 2（rs4244285）及P2Y12受体（rs2046934）基因型分布在两组间的差异有统计学意义（P=0.027,P=0.034）.其中,CYP2C19＊2 GA＋ AA基因型为CR发生的风险因素（OR=2.607,95％CI：1.062～6.399）.CYP2C19＊3（rs4986893）及P2Y12受体（rs6809699）基因型分布在两组比较中差异无统计学意义（P＞0.05）.结论：在中国缺血性脑卒中患者中,CYP2C19＊2（rs4244285） GA＋ AA型与氯吡格雷抵抗的发生密切相关,该基因型检测将有助于指导氯吡格雷的临床合理应用.

基于“三医联动”的合理用药管理模式在P2Y12受体抑制剂管理中的效果评价

目的评估基于"三医联动"(医疗、医药、医疗保险)的合理用药管理模式在P2Y12受体抑制剂管理中的效果。方法构建基于"三医联动"的合理用药管理模式,调取首都医科大学附属北京安贞医院2018年4—9月(合理用药管理模式实施前)及2019年4—9月(合理用药管理模式实施后)药品费用数据及使用P2Y12受体抑制剂的住院患者病历进行统计分析。结果在纳入的3356例患者中,合理用药管理模式实施后血小板抑制率较实施前有所上升[(53.2±0.7)%比(51.4±0.6)%](t=-1.896,P=0.058);实施后与实施前血小板抑制达标率差异无统计学意义[80.8%(988/1223)比78.7%(1678/2133)](χ^(2)=2.132,P=0.144)。实施后与实施前尿潜血、便潜血、出血事件及中重度出血发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。模式实施后P2Y12受体抑制剂总体药品费用较实施前同期下降700.0万元,降幅27.9%(700.0/2507.3),用药结构指数为0.95。结论基于"三医联动"的合理用药管理模式降低了药品费用,保障了患者用药安全,对促进临床合理用药有重要意义。

吗啡对P2Y12受体拮抗剂药代及药效动力学的影响

吗啡联合P2Y12受体拮抗剂常用于急性心肌梗死患者的治疗。P2Y12受体拮抗剂能快速、强效抑制血小板活性,并降低再发栓塞风险,吗啡为心绞痛治疗的常规用药。既往有研究指出,吗啡能降低急性冠脉综合征患者氯吡格雷的血药浓度、减弱其抗血小板作用,并可能导致较差的预后。基于健康受试者和急性心肌梗死患者的随机试验也证实,吗啡与新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛与普拉格雷同样存在类似的药物相互作用。尽管心肌梗死患者的治疗中仍存在吗啡合用P2Y12受体拮抗剂,然而,目前综述两药物相互作用的报道较少。因此,该文基于既往实验性、观察性和随机临床研究,概述吗啡与P2Y12受体拮抗剂之间的药物相互作用。

二磷酸腺苷P2Y12受体阻断剂的进展与临床应用评价

目的:抗血小板药围绕血栓形成机制,对血小板聚集各个环节进行抑制而成为对抗血栓和心血管事件的一线用药,受到临床和患者的青睐,本文总结二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体阻断剂的研究进展与临床评价。方法:采用国内、外文献综述方法。结果与结论:在大量临床研究中,ADP-P2Y12受体阻断剂显示了良好的疗效,其可选择性、不可逆地抑制ADP所诱导的血小板聚集,各种临床结果已被多项循证医学的系统研究所证实。对于冠状动脉介入治疗前的急性冠状动脉综合征者,ADP-P2Y12阻断剂可使患者死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中的发生率降低。

冠脉支架术后口服多种P2Y12受体拮抗剂发生抵抗的影响因素分析

【目的】探讨急性冠脉综合征（ACS）行经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）后患者口服多种P2Y12受体拮抗剂发生抵抗的影响因素。【方法】入选174例ACS行PCI术患者,男女比例为3.5∶1;平均年龄（67.8±11.8）岁（40~91岁）。氯吡格雷治疗占113例（64.9%）,普拉格雷治疗占20例（11.5%）,替格瑞洛治疗占41例（23.6%）。于PCI术后连续服用阿司匹林和一种P2Y12受体拮抗剂至少5 d或以上（中位数为11 d,范围5~180 d）,之后采用Verify Now系统进行血小板功能监测,根据血小板反应性结果分为非抵抗组（PRU〈208）和抵抗组（PRU≥208）。【结果】P2Y12受体拮抗剂抵抗者57例（32.8%）,其中氯吡格雷抵抗占55例（48.7%）,普拉格雷抵抗占2例（10.0%）,两者比较差异有统计学意义（P〈0.001）;替格瑞洛组未检出抵抗。Logistic回归分析显示糖尿病和肾功能不全是PCI术后发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素（P〈0.05）。【结论】P2Y12受体拮抗剂抵抗以氯吡格雷抵抗为主,糖尿病和肾功能不全是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。新型口服P2Y12受体拮抗剂为氯吡格雷抵抗和PCI术后患者提供了新选择。

血小板P2Y12受体拮抗剂的研究进展

目前冠心病的发病率呈上升趋势,严重危害人类健康。血栓形成是冠心病发病的重要因素,血小板聚集是血栓形成的中心环节,抗血小板聚集治疗在冠心病防治中发挥着重要作用。P2Y12受体拮抗剂作为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂的一种,是一类重要的抗血小板聚集药物,在临床上有着广泛的应用。本文根据最新的研究,对临床上应用的各类P2Y12受体拮抗剂的作用机制、疗效、安全性及不良反应等进行综述,以期为P2Y12受体拮抗剂的临床用药提供参考。

新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛广谱抗血小板作用机制的研究进展

双联抗血小板是急性冠状动脉综合征患者抗栓治疗的基石,临床上常用的抗血小板药物主要包括阿司匹林与P2Y12受体拮抗剂。目前,新型P2Y12受体拮抗剂,尤其替格瑞洛单药治疗是抗血小板优化治疗领域正在深入研究的课题。研究发现,P2Y12受体拮抗剂可以减少血小板中的血栓素A2受体表达及血栓素A2生成。替格瑞洛具有广谱的抗血小板效应机制。本文针对新型P2Y12受体拮抗剂特别是替格瑞洛抗血小板机制的相关研究归纳总结,对优化抗血小板治疗提出新思路。

P2Y12受体拮抗剂的中国、美国和欧盟药品说明书对比分析

目的分析P2Y12受体拮抗剂的中国、美国和欧盟药品说明书之间的差异,为加强药品说明书的管理、指导临床安全合理使用P2Y12受体拮抗剂提供参考。方法收集已上市的4种P2Y12受体拮抗剂的中国说明书及美国和欧盟原研药说明书,将说明书中各项内容列成Excel表进行统计、对比分析。结果P2Y12受体拮抗剂的中国说明书,与美国和欧盟相比,存在不良反应、注意事项、药物相互作用、特殊人群用药等关键安全性项目标注不够详细及警示语缺失等问题。结论我国P2Y12受体拮抗剂的药品说明书需进一步完善,建议药品监督管理部门重视说明书的定期修订和更新、完善药品说明书的安全相关项目管理,以保证临床使用P2Y12受体拮抗剂的安全性、有效性。