基于美国数据库的P2Y12受体拮抗剂不良事件信号检测与分析

目的挖掘噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂的不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法在美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)中提取4个P2Y12受体拮抗剂在2004年1月1日至2022年12月31日的报告数据,采用比例失衡法中的报告比值比(ROR)和贝叶斯置信度递进神经网络法(BCPNN)对所提取的数据进行挖掘与分析。结果4个P2Y12受体拮抗剂共得到1512个有效信号,其中噻氯匹啶101个,普拉格雷257个,氯吡格雷771个,替格瑞洛383个。ADE信号累及系统器官分类(SOC)22个。噻氯匹啶ADE信号数最多的SOC是血液及淋巴系统疾病,占28.71%;普拉格雷ADE信号数最多的SOC是心脏器官疾病,占18.36%;氯吡格雷ADE信号数最多的SOC是胃肠系统疾病,占23.75%;替格瑞洛ADE信号数最多的SOC是全身性疾病及给药部位各种反应,占22.86%。结论经挖掘FAERS数据库,发现噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂均存在ADE信号累及的SOC以及常见的不良事件,故临床需密切关注这些ADE,以避免出现其累及的SOC,防范风险事件发生。

P2Y12受体拮抗剂对裸鼠移植瘤生长的影响

目的研究P2Y12受体拮抗剂对肿瘤生长的影响。方法建立HT29结肠癌和MDA231乳腺癌两种裸鼠移植瘤模型,将其随机分为对照组、氯吡格雷组和替格瑞洛组。HT29移植瘤裸鼠对照组及氯吡格雷组各20只,替格瑞洛组19只;MDA231移植瘤裸鼠对照组、氯吡格雷组及替格瑞洛组各4只。分别使用磷酸缓冲液、氯吡格雷混悬液和替格瑞洛混悬液进行灌胃。裸鼠灌胃10 d后处死,测定肿瘤质量和体表面积,观察P2Y12受体拮抗剂对肿瘤生长的影响。结果 HT29移植瘤裸鼠中,对照组肿瘤质量(1.20±0.12)g,体表面积(233.60±20.77)mm2;氯吡格雷组肿瘤质量(0.99±0.08)g,体表面积(192.30±13.28)mm2;替格瑞洛组肿瘤质量(1.04±0.11)g,体表面积(211.10±19.21)mm2;3组间肿瘤质量及体表面积之间差异无统计学意义(P>0.05)。MDA231移植瘤裸鼠中,对照组肿瘤质量(0.65±0.17)g,体表面积(149.80±27.08)mm2;氯吡格雷组肿瘤质量(1.04±0.24)g,体表面积(183.80±30.18)mm2;替格瑞洛组肿瘤质量(1.08±0.35)g,体表面积(201.30±45.62)mm2;3组间肿瘤质量及体表面积之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论 P2Y12受体拮抗剂对裸鼠移植瘤生长无明显促进或抑制作用。

血小板功能检测与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展

P2Y12受体拮抗剂广泛应用于急性冠脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后血栓事件的预防。由于抗血小板治疗反应多样性的存在，经典的P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷的治疗期间高血小板反应性（HTPR）被证实与患者不良心血管事件的发生密切相关。尽管新药普拉格雷和替格瑞洛的抗栓疗效优于氯吡格雷，但是由于治疗期间低血小板反应性（LTPR）的存在，出血风险明显增加。如何权衡血栓和出血风险，实现个体化抗血小板治疗，已经成为临床的重要挑战。研究证实，血小板反应性（PR）与缺血和出血事件的发生密切有关，基于血小板功能检测（PFT）的治疗窗将有助于个体化抗血小板治疗。本文就PFT与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展作一综述。

2型糖尿病与血小板P2Y12受体

ADP-P2Y12受体途径在血小板激活、血栓形成中发挥重要作用。2型糖尿病血小板P2Y12受体途径异常可能是血小板功能亢进的重要原因之一。在正常人,胰岛素对P2Y12途径有抑制作用,而2型糖尿病由于血小板存在胰岛素抵抗,导致P2Y12途径的高敏感性。许多2型糖尿病对普通剂量的抗血小板药物反应性降低,但是加大P2Y12阻断剂的剂量后可能会克服这种耐药现象。

吗啡对P2Y12受体拮抗剂药代及药效动力学的影响

吗啡联合P2Y12受体拮抗剂常用于急性心肌梗死患者的治疗。P2Y12受体拮抗剂能快速、强效抑制血小板活性,并降低再发栓塞风险,吗啡为心绞痛治疗的常规用药。既往有研究指出,吗啡能降低急性冠脉综合征患者氯吡格雷的血药浓度、减弱其抗血小板作用,并可能导致较差的预后。基于健康受试者和急性心肌梗死患者的随机试验也证实,吗啡与新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛与普拉格雷同样存在类似的药物相互作用。尽管心肌梗死患者的治疗中仍存在吗啡合用P2Y12受体拮抗剂,然而,目前综述两药物相互作用的报道较少。因此,该文基于既往实验性、观察性和随机临床研究,概述吗啡与P2Y12受体拮抗剂之间的药物相互作用。

二磷酸腺苷P2Y12受体阻断剂的进展与临床应用评价

目的:抗血小板药围绕血栓形成机制,对血小板聚集各个环节进行抑制而成为对抗血栓和心血管事件的一线用药,受到临床和患者的青睐,本文总结二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体阻断剂的研究进展与临床评价。方法:采用国内、外文献综述方法。结果与结论:在大量临床研究中,ADP-P2Y12受体阻断剂显示了良好的疗效,其可选择性、不可逆地抑制ADP所诱导的血小板聚集,各种临床结果已被多项循证医学的系统研究所证实。对于冠状动脉介入治疗前的急性冠状动脉综合征者,ADP-P2Y12阻断剂可使患者死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中的发生率降低。

冠脉支架术后口服多种P2Y12受体拮抗剂发生抵抗的影响因素分析

【目的】探讨急性冠脉综合征（ACS）行经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）后患者口服多种P2Y12受体拮抗剂发生抵抗的影响因素。【方法】入选174例ACS行PCI术患者,男女比例为3.5∶1;平均年龄（67.8±11.8）岁（40~91岁）。氯吡格雷治疗占113例（64.9%）,普拉格雷治疗占20例（11.5%）,替格瑞洛治疗占41例（23.6%）。于PCI术后连续服用阿司匹林和一种P2Y12受体拮抗剂至少5 d或以上（中位数为11 d,范围5~180 d）,之后采用Verify Now系统进行血小板功能监测,根据血小板反应性结果分为非抵抗组（PRU〈208）和抵抗组（PRU≥208）。【结果】P2Y12受体拮抗剂抵抗者57例（32.8%）,其中氯吡格雷抵抗占55例（48.7%）,普拉格雷抵抗占2例（10.0%）,两者比较差异有统计学意义（P〈0.001）;替格瑞洛组未检出抵抗。Logistic回归分析显示糖尿病和肾功能不全是PCI术后发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素（P〈0.05）。【结论】P2Y12受体拮抗剂抵抗以氯吡格雷抵抗为主,糖尿病和肾功能不全是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。新型口服P2Y12受体拮抗剂为氯吡格雷抵抗和PCI术后患者提供了新选择。

血小板P2Y12受体拮抗剂的研究进展

目前冠心病的发病率呈上升趋势,严重危害人类健康。血栓形成是冠心病发病的重要因素,血小板聚集是血栓形成的中心环节,抗血小板聚集治疗在冠心病防治中发挥着重要作用。P2Y12受体拮抗剂作为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂的一种,是一类重要的抗血小板聚集药物,在临床上有着广泛的应用。本文根据最新的研究,对临床上应用的各类P2Y12受体拮抗剂的作用机制、疗效、安全性及不良反应等进行综述,以期为P2Y12受体拮抗剂的临床用药提供参考。

新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛广谱抗血小板作用机制的研究进展

双联抗血小板是急性冠状动脉综合征患者抗栓治疗的基石,临床上常用的抗血小板药物主要包括阿司匹林与P2Y12受体拮抗剂。目前,新型P2Y12受体拮抗剂,尤其替格瑞洛单药治疗是抗血小板优化治疗领域正在深入研究的课题。研究发现,P2Y12受体拮抗剂可以减少血小板中的血栓素A2受体表达及血栓素A2生成。替格瑞洛具有广谱的抗血小板效应机制。本文针对新型P2Y12受体拮抗剂特别是替格瑞洛抗血小板机制的相关研究归纳总结,对优化抗血小板治疗提出新思路。

P2Y12受体拮抗剂的中国、美国和欧盟药品说明书对比分析

目的分析P2Y12受体拮抗剂的中国、美国和欧盟药品说明书之间的差异,为加强药品说明书的管理、指导临床安全合理使用P2Y12受体拮抗剂提供参考。方法收集已上市的4种P2Y12受体拮抗剂的中国说明书及美国和欧盟原研药说明书,将说明书中各项内容列成Excel表进行统计、对比分析。结果P2Y12受体拮抗剂的中国说明书,与美国和欧盟相比,存在不良反应、注意事项、药物相互作用、特殊人群用药等关键安全性项目标注不够详细及警示语缺失等问题。结论我国P2Y12受体拮抗剂的药品说明书需进一步完善,建议药品监督管理部门重视说明书的定期修订和更新、完善药品说明书的安全相关项目管理,以保证临床使用P2Y12受体拮抗剂的安全性、有效性。

血小板ADP—P2Y12受体拮抗剂研究进展

血小板在动脉粥样硬化斑块破裂后血栓形成发病机制中发挥关键作用，因而针对血小板激活途径的药物成为抗栓治疗的主要手段。循证医学表明，抗血小板治疗可以有效地预防动脉粥样硬化疾病患者发生严重的心血管事件。已经成为防治急性冠脉综合征的主要方法。

替格瑞洛的药理作用、生物学效应及不良反应研究进展

替格瑞洛为新型多效性的P_2Y_(12)受体拮抗剂,可通过与血小板上的P_2Y_(12)受体可逆结合,抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板活化与聚集作用,并可抑制红细胞上腺苷ENT1通道载运体,抑制细胞利用腺苷,致使细胞外腺苷浓度增加,从而发挥扩血管、抗炎、抗血小板聚集及心肌保护等药理作用。但患者用药时由于体内腺苷浓度发生变化,会发生呼吸困难、心律失常、尿酸升高等不良反应,这可能与替格瑞洛刺激并导致支气管收缩,抑制红细胞摄取腺苷造成心肌缺血缺氧,腺苷浓度增加导致其代谢产物尿素增加有关。

血小板功能试验监测P2Y_(12)受体拮抗剂的抗血小板聚集效果研究进展

P2Y_(12)受体拮抗剂广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗中,而监测治疗后血小板功能变化有助于改善患者的预后。血小板功能试验是评估抗血小板聚集治疗后残留血小板高反应性的重要方法,主要包括透射光法血小板聚集试验(LTA)、电阻抗法血小板聚集试验(WBIA)、血管舒张剂刺激磷酸蛋白(VASP)、血栓弹力图(TEG)、血小板功能分析仪-100型(PFA-100)和Verify Now系统。这些试验监测抗血小板聚集治疗后血小板残留反应性的能力各不相同,评估效果也各有不同。其中,LTA是评估抗血小板药物疗效的经典方法,便捷而廉价,但易受操作和环境干扰;WBIA临床应用较少,缺乏评估临界值;VASP对血小板功能变化敏感,但试验复杂且成本高;TEG能监测药物对血小板的抑制率,但指导治疗的安全性还需要验证;PFA-100监测抗血小板聚集药物的敏感性和特异性尚不明确;Verify Now有效可靠,但成本过高。临床研究证据显示,LTA、VASP和Verify Now系统能敏感反映P2Y_(12)受体拮抗剂抗血小板聚集的效果,且与心血管疾病患者主要不良心脏事件(MACE)风险相关。

抗血小板药物新进展

随着我国人口老龄化,动脉粥样硬化血栓形成疾病的发生率日益增加,口服抗血小板治疗,如环氧化酶-1受体抑制剂阿司匹林和噻吩并吡啶P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷是最为常用的药物。但它们在有效性,患者耐受性,对血小板抑制作用的可逆性,以及不同患者对药物反应的差异性等方面都有一定不足。目前一些新的抗血小板药物正在进入最后研究阶段,初步结果显示其作用更强,与传统药物相比更加安全和方便。现对常用口服抗血小板药物的局限性及正在研究中的一些新药物做一综述。

微小核糖核酸与抗血小板药物反应异质性的相关研究进展

抗血小板药物在心脑血管血栓性疾病的防治过程中发挥核心作用,但存在药物反应异质性所致的严重缺血/出血风险。寻找能够预测抗血小板药物反应性个体差异的生物标志物,对于个体化应用抗血小板药物具有重要的临床价值。近年研究发现,血小板蕴含丰富的微小核糖核酸(microRNA),其中具有调控血小板P2Y12受体编码基因(P2RY12)表达的microRNA与P2Y12受体拮抗剂抗血小板反应性的相关性备受关注。本文将针对与抗血小板药物反应性相关的血小板microRNA的生物学特征、相关性研究和可能机制作一综述。

血小板P2Y_(12)受体拮抗剂临床研究概况

随着人口老龄化时代的到来,心脑血管疾病发生率日益增加,已经成为导致我国居民死亡的重要因素之一,口服抗血小板药物,如环氧化酶-1受体抑制剂阿司匹林和噻吩并吡啶类药物P2Y_(12)受体拮抗剂氯吡格雷等是最为常用的治疗药物。但它们在有效性,患者耐受性,对血小板抑制作用的特异性,以及不同患者对药物反应的差异性等方面都有不足之处。目前一些新型的P2Y_(12)受体拮抗剂类抗血小板药物已经进入临床,初步结果显示其作用更强,与传统药物相比更加安全和方便。现对常用P2Y_(12)受体拮抗剂类抗血小板药物及正在研究中的此类新药做一概述。

血小板功能检测与个体化抗血小板治疗研究进展

阿司匹林与P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗已成为治疗急性冠脉综合征与降低PCI术后心血管不良事件的标准疗法,但是并非所有的患者都能取得相同的获益。由于个体对抗血小板治疗的反应性差异与血栓、出血等不良事件显著相关。血小板功能检测可能成为抗血小板治疗中平衡出血与血栓事件的有效工具。但目前关于血小板功能检测能否带来临床获益仍有争议。本文对血小板功能检测在临床中的应用及其指导的血小板个体化治疗作一概述。

急性冠状动脉综合征的抗血小板治疗进展

抗血小板治疗尤其是阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗,在急性冠状动脉综合征的治疗中起到非常重要的作用;由于氯吡格雷治疗的个体差异性及更强抗栓治疗获益的需求,新的P2Y12受体拮抗剂如替格瑞洛、普拉格雷等被不断研发,且被更多的循证医学证实更有效并应用于临床实践。同时静脉制剂的研发,对急诊经皮冠状动脉介入术提供了快速有效的抗血小板治疗。未来,如何降低心血管患者缺血事件的发生率及避免增加出血事件发生率,仍是抗血小板药物研究的重点及方向。

替卡格雷的合成工艺改进

以丙二酸二乙酯和硫脲为起始原料,经环合、取代、硝化及还原等9步反应合成了替卡格雷,总收率20.9%,其结构经1H NMR和HR-ESI-MS确证。

ADP受体阻滞剂的研究进展

ADP受体阻滞剂是一类与血小板的ADP受体特异性结合从而抑制血栓形成的一类药物。该类药物选择性的作用于血小板的ADP受体(P2Y1和P2Y12受体),抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性,从而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目前应用于临床药物有噻氯匹定、氯吡格雷。还有多个药物正处于临床试验或临床前期实验中。现对ADP受体阻滞剂在抗血小板形成药物中的重要地位、研究进展和开发前景进行综述,为该类药物的研发提供依据。