P2Y12受体介导小胶质细胞在肌萎缩侧索硬化疾病中的作用

目的 探索分析P2Y12受体介导小胶质细胞在肌萎缩侧索硬化(ALS)疾病发生发展中的作用。方法 应用SOD1-G93A转基因小鼠,通过转棒实验、Western blot方法及免疫荧光双标染色,观察SOD1-G93A转基因小鼠在症状前期、症状中期、终末期及对照组小鼠运动功能、皮质与腰髓P2Y12受体及小胶质细胞特异性标记物IBA1表达的变化情况。结果 SOD1-G93A转基因小鼠随病程进展运动功能逐渐下降;腰髓P2Y12受体随病程进展有逐渐降低趋势,与对照组比较,终末期P2Y12受体表达明显减低(P<0.05),皮质各期变化不明显;腰髓IBA1受体随病程进展有逐渐升高趋势,与对照组比较,终末期IBA1表达明显升高(P<0.05),皮质各期变化不明显。结论 随SOD1-G93A转基因小鼠病程进展运动功能逐渐降低,腰髓P2Y12受体表达减少,小胶质细胞增生明显,P2Y12受体介导的小胶质细胞活化可能参与了ALS的发生发展。

基于美国数据库的P2Y12受体拮抗剂不良事件信号检测与分析

目的挖掘噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂的不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法在美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)中提取4个P2Y12受体拮抗剂在2004年1月1日至2022年12月31日的报告数据,采用比例失衡法中的报告比值比(ROR)和贝叶斯置信度递进神经网络法(BCPNN)对所提取的数据进行挖掘与分析。结果4个P2Y12受体拮抗剂共得到1512个有效信号,其中噻氯匹啶101个,普拉格雷257个,氯吡格雷771个,替格瑞洛383个。ADE信号累及系统器官分类(SOC)22个。噻氯匹啶ADE信号数最多的SOC是血液及淋巴系统疾病,占28.71%;普拉格雷ADE信号数最多的SOC是心脏器官疾病,占18.36%;氯吡格雷ADE信号数最多的SOC是胃肠系统疾病,占23.75%;替格瑞洛ADE信号数最多的SOC是全身性疾病及给药部位各种反应,占22.86%。结论经挖掘FAERS数据库,发现噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂均存在ADE信号累及的SOC以及常见的不良事件,故临床需密切关注这些ADE,以避免出现其累及的SOC,防范风险事件发生。

急性冠状动脉综合征患者P2Y_(12)受体抑制剂降阶治疗研究进展

急性冠状动脉综合征患者需要接受双联抗血小板治疗。与氯吡格雷相比,强效P2Y_(12)受体抑制剂在减少缺血事件方面更具优势,但伴随而来的是出血风险增加。目前指南推荐急性冠状动脉综合征患者应优选替格瑞洛或普拉格雷治疗。近年来,随着支架工艺、介入技术及围术期管理等多方面的进步,缺血事件发生率明显降低,人们越来越重视强效P2Y_(12)受体抑制剂相关出血风险,P2Y_(12)受体抑制剂降阶治疗策略逐渐引发关注。本文针对P2Y_(12)受体抑制剂降阶治疗相关定义、发生率及现有证据等进行综述。

基于“三医联动”的合理用药管理模式在P2Y12受体抑制剂管理中的效果评价

目的评估基于"三医联动"(医疗、医药、医疗保险)的合理用药管理模式在P2Y12受体抑制剂管理中的效果。方法构建基于"三医联动"的合理用药管理模式,调取首都医科大学附属北京安贞医院2018年4—9月(合理用药管理模式实施前)及2019年4—9月(合理用药管理模式实施后)药品费用数据及使用P2Y12受体抑制剂的住院患者病历进行统计分析。结果在纳入的3356例患者中,合理用药管理模式实施后血小板抑制率较实施前有所上升[(53.2±0.7)%比(51.4±0.6)%](t=-1.896,P=0.058);实施后与实施前血小板抑制达标率差异无统计学意义[80.8%(988/1223)比78.7%(1678/2133)](χ^(2)=2.132,P=0.144)。实施后与实施前尿潜血、便潜血、出血事件及中重度出血发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。模式实施后P2Y12受体抑制剂总体药品费用较实施前同期下降700.0万元,降幅27.9%(700.0/2507.3),用药结构指数为0.95。结论基于"三医联动"的合理用药管理模式降低了药品费用,保障了患者用药安全,对促进临床合理用药有重要意义。

从活血化瘀中药中虚拟筛选P2Y12受体拮抗剂及其抗血小板聚集作用的评价

目的建立从活血化瘀中药中虚拟筛选P2Y12受体拮抗剂的模型,并验证候选化合物抗血小板聚集的药理活性。方法根据《中国药典》中的活血化瘀药种类,找出了32种具有抗血栓作用的中药,建立中药成分的虚拟化合物库,以P2Y12受体为靶标蛋白进行虚拟筛选,获得结合自由能最低的化合物,然后进行体外抗血小板凝集实验以验证其活性。结果通过虚拟筛选,得到了结合自由能最低的化合物紫丁香苷,计算其结合自由能力为-14.3 kcal/mol。进一步的实验验证结果表明,该化合物有显著的抗二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集作用。结论从32种活血化瘀的中药中,基于P2Y12受体三维蛋白结构,利用虚拟筛选的方法,筛选出紫丁香苷对ADP诱导的血小板聚集有显著的抑制作用,该模型可用来后续的进一步虚拟筛选P2Y12受体拮抗剂。

P2Y12受体抑制剂替格瑞洛临床效应的研究进展

替格瑞洛是一种新的P2Y12受体抑制剂,与氯吡格雷相比,它具有更强效、更快速及可逆抑制血小板的特点,并且由于替格瑞洛本身具有活性,无需经过肝酶转化,所以对于氯吡格雷无反应或低反应的患者,替格瑞洛能够更好的防止缺血事件的发生。现就P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的化学成分、药效学、药代动力学及其临床效应的最新研究进展做一综述。

P2Y_(12)受体抑制剂与炎症的研究

P2Y12属于视紫红质类G蛋白偶联受体家族,是位于多种细胞膜表面的跨膜蛋白,P2Y12受体主要分布在血小板膜。当P2Y12受体与配体结合后,使血小板维持稳定及持久聚集,从而导致动脉血栓形成。P2Y12受体还表达于炎症细胞,对炎症细胞的激活及迁移有重要作用。抑制P2Y12受体具有抗炎作用,P2Y12受体抑制剂除抑制血小板激活、黏附、聚集外,其抗炎作用可能成为冠心病潜在的治疗靶点。

P2Y12受体抑制剂单药抗血小板策略在不同人群中的研究进展

在新型药物洗脱支架时期,各种介入治疗手段的进步使得冠状动脉介入术后的抗血小板降级策略兴起。多项研究表明缩短双抗时程安全有效,但后续持续使用阿司匹林有较大的出血风险,新型P2Y12受体抑制剂早期单药抗血小板策略可以较好的平衡出血与缺血风险,并具有良好的疗效及安全性,但尚未广泛应用于临床。

脑卒中患者氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性和 P2Y12受体的相关性研究

目的研究脑卒中患者氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性和P2Y12受体之间相关性。方法选取2019年1月至2020年12月于贵州航天医院住院、临床诊断为缺血性脑卒中患者298例,在服用氯吡格雷前检测其CYP2C19、P2Y12基因分型,从中筛选出CYP2C19*2(GA型+AA型)患者,观察其P2Y12不同基因位点C34T、G52T、i-T774C在用药前及用药7 d后血小板聚集率的差值比较,分析相关性。结果CYP2C19*1/*1基因型患者占比最高(39.9%),CYP2C19*3/*3及CYP2C19*1/*17基因型患者占比最低(均为0.3%),其中UM型4例(1.3%),EM型119例(39.9%),IM型133例(44.7%),PM型42例(14.1%)。CYP2C19*2患者中P2Y12基因多态性C34T位点组CC型83例(56.5%),CT型56例(38.1%),TT型8例(5.4%),G52T位点组GG型91例(62.8%),GT型48例(33.1%),TT型6例(4.1%);服用氯吡格雷前后各基因间血小板聚集率差值比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。CYP2C19*2患者中P2Y12基因多态性i-T744C位点组TT型78例(52.7%),TC型60例(40.5%),CC型10例(6.8%),服用氯吡格雷前后各基因间血小板聚集率差值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论脑卒中患者基因分布情况以EM和IM型为主,P2Y12受体中C34T、G52T位点可能与氯吡格雷抗血小板作用无明显相关性,i-T744C位点与血小板活性有相关性,可能是导致脑卒中患者氯吡格雷抵抗的原因之一。

AM1241抑制ADPβS诱发培养大鼠脊髓背角小胶质细胞P2Y_(12)和P2Y_(13)受体表达及炎症因子释放

目的:离体条件下,观察大麻素CB2受体激动剂AM1241对嘌呤P2Y受体激动剂ADPβS诱发的脊髓背角小胶质细胞P2Y_(12)和P2Y_(13)受体mRNA表达以及炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α释放的影响。方法:培养纯化新生SD大鼠(<3 d)脊髓背角小胶质细胞,荧光定量PCR技术检测AM1241(10^(-5)mol/L,1 h)对ADPβS(10^(-5)mol/L,3 h)诱发的背角小胶质细胞P2Y_(12)和P2Y_(13)受体mRNA表达的影响;ELISA技术检测AM1241(10^(-5)mol/L,1 h)对ADPβS(10^(-5)mol/L,3 h)诱发的小胶质细胞IL-1β、IL-6和TNF-α释放的影响。结果:与正常对照组相比,ADPβS(10^(-5)mol/L,3 h)可以刺激脊髓背角小胶质细胞P2Y_(12)和P2Y_(13)受体在mRNA水平表达上调(P<0.05),IL-1β、IL-6和TNF-α释放相应增加(P<0.05)。AM1241(10^(-5)mol/L,1 h)几乎完全阻断ADPβS刺激小胶质细胞P2Y_(12)和P2Y_(13)受体mRNA表达上调以及IL-1β、IL-6和TNF-α释放的效应(P<0.05);AM1241的这种抑制效应可以被CB2受体拮抗剂AM630(10^(-5)mol/L,1 h)反转(P<0.05)。结论:大麻素CB2受体激活可以抑制ADPβS诱发的脊髓背角小胶质细胞P2Y_(12)和P2Y_(13)受体mRNA水平表达上调以及IL-1β、IL-6和TNF-α释放。

急性冠状动脉综合征患者接受P2Y12受体抑制剂治疗后出血相关问题的研究进展

P2Y12受体拮抗剂是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)患者常用的预防血栓事件发生的抗血小板药物之一。研究发现不同个体对抗血小板治疗的反应存在多样性,即部分患者经过治疗后血小板反应性仍较高,血栓事件发生风险也较高(血小板功能检测提示血小板活性抑制不足);反之部分患者则血小板反应性过低(血小板活性抑制过多),引发高出血风险。

吗啡对P2Y12受体拮抗剂药代及药效动力学的影响

吗啡联合P2Y12受体拮抗剂常用于急性心肌梗死患者的治疗。P2Y12受体拮抗剂能快速、强效抑制血小板活性,并降低再发栓塞风险,吗啡为心绞痛治疗的常规用药。既往有研究指出,吗啡能降低急性冠脉综合征患者氯吡格雷的血药浓度、减弱其抗血小板作用,并可能导致较差的预后。基于健康受试者和急性心肌梗死患者的随机试验也证实,吗啡与新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛与普拉格雷同样存在类似的药物相互作用。尽管心肌梗死患者的治疗中仍存在吗啡合用P2Y12受体拮抗剂,然而,目前综述两药物相互作用的报道较少。因此,该文基于既往实验性、观察性和随机临床研究,概述吗啡与P2Y12受体拮抗剂之间的药物相互作用。

P2Y_(12)受体拮抗剂与质子泵抑制剂相互作用的研究进展

质子泵抑制剂可以明显降低急性冠状动脉综合征及经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板治疗患者的出血风险,但近年来的研究显示氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用可能导致主要心血管不良事件的增加,对临床工作造成了困扰。现重点阐述P2Y12受体拮抗剂与质子泵抑制剂相互作用的研究进展,并为临床决策提供建议。

P2Y12受体拮抗剂的中国、美国和欧盟药品说明书对比分析

目的分析P2Y12受体拮抗剂的中国、美国和欧盟药品说明书之间的差异,为加强药品说明书的管理、指导临床安全合理使用P2Y12受体拮抗剂提供参考。方法收集已上市的4种P2Y12受体拮抗剂的中国说明书及美国和欧盟原研药说明书,将说明书中各项内容列成Excel表进行统计、对比分析。结果P2Y12受体拮抗剂的中国说明书,与美国和欧盟相比,存在不良反应、注意事项、药物相互作用、特殊人群用药等关键安全性项目标注不够详细及警示语缺失等问题。结论我国P2Y12受体拮抗剂的药品说明书需进一步完善,建议药品监督管理部门重视说明书的定期修订和更新、完善药品说明书的安全相关项目管理,以保证临床使用P2Y12受体拮抗剂的安全性、有效性。

P2Y12受体基因多态性与PCI术后患者氯吡格雷血小板抑制率的关系

目的探讨P2Y12受体基因多态性与经皮冠状动脉介入术(PCI)术后患者氯吡格雷血小板抑制率的关系。方法回顾性选取2014年6月至2017年6月天府矿务局职工总医院经PCI术治疗的急性冠脉综合征(ACS)患者100例,所有患者均给予75 mg/d氯吡格雷口服治疗,连用5 d,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCRRFLP)法检测P2Y12受体基因C34T、G52T多态性,采用血栓弹力仪测定二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板抑制率。结果P2Y12受体基因C34T、G52T的位点基因突变频率分别为15.00%、20.00%,其频率分布符合Hardy-Weinberg平衡。在基因C34T,基因突变患者治疗前后血小板抑制率增加值明显高于未突变患者,差异具有统计学意义(P<0.05);在基因G52T,基因突变患者治疗前后血小板抑制率增加值明显低于未突变患者,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论P2Y12受体基因多态性与PCI术后患者氯吡格雷的血小板抑制率有关,其基因G52T突变可能会降低血小板抑制率,其基因C34T突变可能会增加血小板抑制率。

冠心病介入治疗术后早期P2Y12抑制剂单药治疗的进展

双联抗血小板治疗是冠心病患者经皮冠脉介入术后的标准抗栓方案,对预防血栓并发症和改善心血管结局具有重要作用。近年来,多项研究证实经皮冠脉介入术后短程双联抗血小板治疗安全有效,而阿司匹林引发的出血风险及其危害日益受到重视。基于此,研究者们提出了经皮冠脉介入术后早期P 2Y 12抑制剂单药治疗的新策略,并证实该方案具有良好的抗栓疗效及安全性。现对该领域的研究进展及其临床意义进行综述。

miR-532-3p、MAPK、Nrf2表达与非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs耐药的关系研究

目的 探讨血清微小核糖核酸-532-3p(miR-532-3p)、有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子E2相关因子2(Nrf2)表达情况与非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗耐药的关系。方法 回顾性选取2021年1月—2023年7月张家口市第一医院收治的198例EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs治疗耐药患者作为耐药组,另选同期收治的202例非耐药患者作为非耐药组。比较两组血清miR-532-3p、MAPK、Nrf2表达水平,用Pearson相关性分析EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs治疗耐药患者血清miR-532-3p、MAPK、Nrf2表达的相关性,并予以多因素Logistic回归分析EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的危险因素。结果 耐药组血清miR-532-3p表达水平高于非耐药组(P<0.05),血清MAPK、Nrf2表达水平低于非耐药组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示,EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药患者血清miR-532-3p与血清MAPK、Nrf2均呈负相关(r=-0.612、-0.598,P<0.05),血清MAPK与Nrf2呈正相关(r=0.499,P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,血清miR-532-3p表达水平上调、血清MAPK、Nrf2表达水平下调是EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的独立危险因素(OR=3.089、2.217、3.428,P<0.05)。结论 EGFR基因突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的发生与血清miR-532-3p上调、MAPK、Nrf2下调密切相关,检测三者表达水平可能成为非小细胞肺癌治疗过程中的关键生物治疗靶点。

脊髓背角P2Y_(12)受体/P38MAPK参与MRS2395对CCI大鼠的镇痛作用

目的:观察鞘内注射P2Y12受体拮抗剂MRS2395对慢性坐骨神经结扎(chronic constriction injury,CCI)大鼠机械痛阈及脊髓背角P2Y12受体、P2X4受体和P38MAPK表达变化的影响,探讨P2Y12受体参与神经病理性疼痛的相关机制。方法:成年SD大鼠随机分为3组(n=8):假手术组、CCI模型vehicle组(鞘内注射0.005%DMSO生理盐水)、MRS2395处理组(CCI+鞘内注射MRS2395 100 pmol/L)。CCI及MRS2395处理组大鼠均于鞘内置管7天之后行坐骨神经结扎,连续14天鞘内注射0.005%DMSO生理盐水、MRS2395(100 pmol/L),每天2次,在术前1天、术后第1、3、5、7、10、14天测定给药1 h后机械缩足反射阈值(mechanical withdraw threshold,MWT);在第7、14天处死大鼠,取脊髓背角,免疫印迹观察P2Y12受体、P2X4受体和P38 MAPK表达变化。结果:大鼠CCI术后1天即可出现机械痛敏;与假手术组相比,CCI组第1、3、5、7、10、14天MWT明显降低(P<0.01);与CCI组相比,MRS2395处理组术后第1,3,5,7天MWT明显升高(P<0.01);术后10天和14天MWT升高较缓(P<0.05)。与假手术组相比,CCI组第7、14天背角P2X4受体、P2Y12受体和P38 MAPK表达明显上调(P<0.05);与CCI组相比,MRS2395处理组第7、14天P2Y12受体和P38MAPK表达上调均明显减弱(P<0.05);MRS2395处理组不影响CCI组第7天P2X4受体表达,但可以明显抑制CCI组第14天P2X4受体表达上调(P<0.05)。各组大鼠脊髓背角P2Y12受体和P2X4受体表达之间存在正相关。结论:鞘内注射P2Y12拮抗剂MRS2211可以明显抑制CCI大鼠机械痛敏症状;而且脊髓背角P2X4受体和P38 MAPK表达下调。这提示P2Y12受体拮抗剂可能通过影响脊髓背角小胶质细胞P2X4受体和P38 MAPK表达,在脊髓水平发挥镇痛作用。

P2Y12受体抑制剂抗血小板聚集对脓毒症凝血功能影响的研究

目的:利用脂多糖(LPS)建立小鼠脓毒症模型,探讨P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷)对脓毒症凝血功能的影响。方法:将24只小鼠随机等分为四组,分别为空白对照组、LPS组、氯吡格雷LPS诱导组和LPS氯吡格雷治疗组。通过单次腹腔注射LPS(15 mg/kg)0.1 mL/只制备小鼠脓毒症模型,氯吡格雷灌胃(15 mg/kg)1 mL/只,以首次腹腔注射记为“0 h”分别在4 h、12 h、24 h、48 h采血进行血小板数量(PLT)、血小板平均体积(MPV)、白细胞数量(WBC)及凝血纤溶指标水平检测。结果:LPS氯吡格雷治疗组4 h时点MPV水平高于LPS组,且凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)水平低于LPS组,差异有统计学意义(P<0.05)。氯吡格雷LPS诱导组各时点PLT和WBC水平均高于LPS组,4 h MPV水平高于LPS组,24 h TAT水平低于LPS组,4 h和24 hD-二聚体(DD)水平均低于LPS组,4 h组织纤维蛋白(原)降解产物(FDP)水平低于LPS组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:P2Y12受体抑制剂氯吡格雷可通过抑制血小板聚集改善脓毒症凝血、纤溶功能异常。

血小板功能试验监测P2Y_(12)受体拮抗剂的抗血小板聚集效果研究进展

P2Y_(12)受体拮抗剂广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗中,而监测治疗后血小板功能变化有助于改善患者的预后。血小板功能试验是评估抗血小板聚集治疗后残留血小板高反应性的重要方法,主要包括透射光法血小板聚集试验(LTA)、电阻抗法血小板聚集试验(WBIA)、血管舒张剂刺激磷酸蛋白(VASP)、血栓弹力图(TEG)、血小板功能分析仪-100型(PFA-100)和Verify Now系统。这些试验监测抗血小板聚集治疗后血小板残留反应性的能力各不相同,评估效果也各有不同。其中,LTA是评估抗血小板药物疗效的经典方法,便捷而廉价,但易受操作和环境干扰;WBIA临床应用较少,缺乏评估临界值;VASP对血小板功能变化敏感,但试验复杂且成本高;TEG能监测药物对血小板的抑制率,但指导治疗的安全性还需要验证;PFA-100监测抗血小板聚集药物的敏感性和特异性尚不明确;Verify Now有效可靠,但成本过高。临床研究证据显示,LTA、VASP和Verify Now系统能敏感反映P2Y_(12)受体拮抗剂抗血小板聚集的效果,且与心血管疾病患者主要不良心脏事件(MACE)风险相关。