胃癌晚期患者CYP3A5^(*)3基因多态性与阿帕替尼单药治疗不良反应的相关性研究

目的探讨胃癌晚期患者细胞色素P4503A5^(*)3(CYP3A5^(*)3)基因多态性与阿帕替尼单药治疗不良反应的关系。方法选取南京市第一医院2020年1月~2022年6月接受阿帕替尼单药治疗的胃癌晚期患者86例。采集患者2ml外周静脉血,采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR-RFLP)联合测序法鉴定患者CYP3A5^(*)3的基因型,分析其与阿帕替尼所致不良反应的相关性。结果86例患者中,突变杂合子型(AG型)29例,突变纯合子型(GG型)51例,突变型占比93.02%。携带CYP3A5^(*)3 GG基因型的患者高血压和白细胞减少的发生率明显高于AA+AG基因型患者(χ^(2)=6.154,6.947,P=0.043,0.027)。阿帕替尼治疗相关的其他不良反应未发现与CYP3A5^(*)3基因型的相关性(P>0.05)。此外,未发现CYP3A5^(*)3基因型与严重不良反应的相关性(P>0.05)。结论CYP3A5^(*)3 GG基因型明显增加阿帕替尼单药治疗所致的高血压和白细胞减少发生风险,未发现其与严重不良反应发生风险的相关性。

CYP3A5基因多态性对肾移植受者他克莫司代谢及预后的影响

目的探讨CYP3A5基因突变后产生的多态性对肾移植受者术后他克莫司在体内代谢的影响,同时比较携带不同代谢功能基因型患者在肾移植术后随访指标的差异。方法连续选取2016年1月至2018年12月3年间接受同种异体肾移植术的受者,分类整理其肾移植的围术期以及术后的电子病历系统中的每次随访数据资料,主要包括术前的一般资料、各个随访时间点(术后第2周、1个月、3个月、6个月、1年和2年)服用他克莫司的剂量情况、浓度剂量比值、肝肾功能、术后并发症等资料。术前通过PCR-SSP法测定患者CYP3A5基因型,根据基因型的不同将受者分为CYP3A5*1表达组(即AA、AG,共28例)与CYP3A5*1非表达组(即GG,共124例)。比较并系统分析两组研究人群在随访期内各项临床指标的区别。结果在本研究中,根据上述标准,共纳入肾移植受者152例,其中亲属捐献来源的活体移植30例,DCD移植122例。女性52例(34.21%),平均年龄为(43.90±10.81)岁,平均体重为(65.51±12.02)kg。依照患者的CYP3A5表达分型差异进行分组,分析两组研究人群的术前基本资料,结果显示两组的基本临床特征无统计学差异。在不同随访时间点,CYP3A5*1表达组的患者的他克莫司C0/D值均显著低于CYP3A5*1非表达组(P<0.01)。并且,单日他克莫司剂量亦显著低于CYP3A5*1非表达组(P<0.01)。在肾移植术后随访的第1个月、第2年,CYP3A5*1表达组的他克莫司血药谷浓度的水平显著低于CYP3A5*1非表达组(P<0.01);而在术后第2周、3个月、6个月、1年这4个随访时间点,两组他克莫司血药浓度无统计学差异(P>0.05)。两组受者的肝肾功、血红蛋白、血糖水平及随访期内的并发症无显著统计学差异(P>0.05)。结论与CYP3A5*1非表达组相比,CYP3A5*1表达组患者对他克莫司的代谢更快,不同肾移植受者CYP3A5基因多态性的差异对术后并发症以及不良事件的发生无明显消极作用。

抑郁症患者的多导联听觉P3a和P3b事件相关电位研究

目的:研究抑郁症患者的16导联听觉事件相关电位P300的脑区强度分布。方法:选择抑郁症患者27例和正常人30名,用脑诱发电位仪记录受试者16导事件相关电位P3a和P3b,分析受试者在额区、颞区、中央区和顶区的P300幅度分布,比较抑郁症患者和正常对照组的显著差异。结果:抑郁症患者的P3a、P3b幅度的额区/顶区比值较正常对照组都发生显著降低(P<0.01),颞区/顶区比值也显著降低(P<0.01),中央区/顶区比值同样显著降低(P<0.01),另外,抑郁症患者的额1区/额2区P3b幅度比值显著降低。结论:通过多导联记录P300,并分析P300幅度在脑区间的相对强弱关系,将能获得抑郁症患者的异常ERPs特征,并能提示主要相关脑区的功能状况,因此,有助于提高P300诊断抑郁症的特异性水平。

动物体内细胞色素酶P3A4与饲料黄曲霉毒素B_1毒性的关系

黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1,AFB1)作为黄曲霉主要的代谢产物之一,进入动物体内后主要影响动物的抗氧化系统和免疫系统,是霉菌毒素中主要的致病致癌物质。AFB1代谢主要存在于动物肝脏中,肝微粒体中的细胞色素酶P450(cytochrome P450,CYP450s)是动物体内参与多种药物及毒物代谢的主要酶类。细胞色素酶P3A4(cytochrome P3A4,CYP3A4)是CYP450s的同工酶,主要参与肝脏内AFB1的代谢。进入动物机体内的AFB1经CYP3A4代谢的产物一部分与DNA、RNA结合产生致毒效应;另一部分在谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽硫转移酶(GST)等作用下进入血液和尿液,发生解毒效应。在饲料中添加抗氧化剂对于缓解AFB1的毒性有良好效果。饲料中添加一些天然物质或化学成分可以适当抑制肝脏内CYP3A4的活性,对于研究AFB1对机体的损伤具有重要意义,还可为开发新的饲料添加剂提供新思路。

P3a,P3b和气质性格量表TCI人格纬度的相关研究

目的 :探讨气质性格量表TCI人格纬度与听觉诱发电位P30 0的亚成分P3a ,P3b的关系。方法 :采用听觉事件相关电位Three toneoddball作业和Cloninger的气质性格量表测定 2 0名健康自愿者P3a ,P3b和TCI的 7个人格纬度分数。结果 :P3a的潜伏时与自我超越性人格纬度呈正相关 ;P3b的振幅与报酬依存人格纬度呈正相关。P3b的潜伏时与自我超越性人格纬度呈正相关。结论 :主要的人格纬度是有电生理基础的。

携带CYP3A5*1对移植患儿他克莫司给药剂量、血药浓度、血药浓度/剂量值影响的Meta分析

目的系统评价携带细胞色素P450家族3亚家族A成员5(CYP3A5)*1对移植患儿他克莫司给药剂量、血药浓度和血药浓度/给药剂量(C/D)值的影响。方法计算机检索PubMed、Scopus、ISI Web of Science、ProQuest、中国知网、维普资讯中文期刊服务平台、万方数据知识服务平台,纳入携带CYP3A5*1(CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3)对移植患儿他克莫司给药剂量、血药浓度、C/D值影响的文献。评价文献质量及提取资料后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入13篇文献进行Meta分析。Meta分析结果显示,在移植后第1、2、3、6、12个月时,CYP3A5*1携带者和非携带者的他克莫司给药剂量差异有统计学意义(P<0.05),其中携带者的他克莫司给药剂量更大;在移植后第1、2周和第1、2、6个月,CYP3A5*1携带者的他克莫司血药浓度低于CYP3A5*1非携带者(P<0.05);在移植后第1、2周和第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月,CYP3A5*1携带者的他克莫司C/D值低于CYP3A5*1非携带者(P<0.05)。结论在移植患儿中,CYP3A5*1携带者和非携带者移植后的他克莫司给药剂量、血药浓度和C/D值存在明显差异,其中CYP3A5*1携带者所需的他克莫司剂量更大。在给药前进行CYP3A基因多态性检测有助于预测个体所需剂量。

P3a波起源的研究

目的 探讨P300亚成分P3a波的解剖起源。方法 在兔AcgⅠ区[A4-5,L(R)0-1,H6-7]，AcgⅡ区[A2-3,L(R)0-1,H6-7]，acg7点额叶内侧面脑区(acg7') [A7,L(R)0-1,H6-7]放置颅内电极，分别损毁相应脑区后记录ERPs。采用听觉奇异模式诱发P3a波，在Pz点（相当于后囟处）记录P3a波。研究相关脑区损毁对P3a波的影响，推测出P3a波的起源部位。结果 AcgⅡ电解损毁后，P3a波与损毁前比较潜伏期无显著性差异(P>0.05)，波幅降低有显著性差异(P<0.05)；acg7点的额叶内侧面(acg7')损毁后，比损毁前的P3a 波潜伏期明显延长(P<0.01)，波幅显著降低(P<0.01)，但P3a 波仍未消失；扣带前回AcgⅠ区损毁后，P3a波消失， N2波潜伏期延长。结论 兔AcgⅠ区（Brodmann 25、32区）是兔P3a波的起源。

注射用丹参总酚酸(冻干)对人CYP450酶和P-糖蛋白体外抑制作用及对大鼠CYP1A2和CYP3A体内诱导作用(英文)

目的探讨注射用丹参总酚酸(冻干)(SLI)对人CYP450酶和P-糖蛋白体外抑制作用以及对大鼠CYP1A2和CYP3A体内诱导作用。方法①应用P450-GloTMCYP450检测试剂盒,通过化学发光法测定SLI和经典抑制剂对细胞色素P4501A2(CYP1A2),CYP2D6,CYP3A4,CYP2C19和CYP2C9的IC50值,通过比较SLI和经典抑制剂对相应细胞色素P450亚型的IC50值来判断SLI对人CYP450酶的体外抑制作用。②Wistar大鼠分别iv给予SLI 3,10和30 mg·kg-1和诱导剂苯巴比妥钠20 mg·kg-1,采用探针底物法,通过比较代谢产物的生成速率来评价SLI对大鼠CYP1A2和CYP3A的诱导作用。③应用ATP酶检测试剂盒,通过化学发光法测定ATP酶活性来评价SLI是否为P-gp的底物或抑制剂。结果①CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4抑制剂的IC50与SLI对其的IC50进行比较(CYP1A2:0.12μmol·L-1vs 840μmol·L-1;CYP2C9:3.362μmol·L-1vs 704μmol·L-1;CYP2C19:3.236μmol·L-1vs 306μmol·L-1;CYP2D6:0.117μmol·L-1vs 2660μmol·L-1;CYP3A4:0.078μmol·L-1vs 1780μmol·L-1)。②与空白对照组(86.4±6.3)nmol·g-1.min-1相比,SLI 3,10和30 mg·kg-1组CYP1A2活性分别为83.4±6.6,82.5±4.0和(83.4±6.6)nmol·g-1.min-1。与空白对照组(16.1±0.9)nmol·g-1.min-1比较,SLI 3,10和30 mg·kg-1组CYP3A活性分别为15.7±0.6,15.9±0.7和(15.9±1.0)nmol·g-1.min-1,无显著性差异。③以临床血药浓度为依据设计的一系列浓度的SLI 0.0002,0.0006,0.002,0.006,0.017,0.052,0.156和0.468 g.L-1的ATP酶活性分别与空白对照组进行比较(5.8,5.3,5.8,5.5,5.8,5.2,,5.8,5.3,vs 5.75μmol·g-1.min-1),无显著性差异。结论SLI临床给药剂量既不能体外抑制人CYP1A2,CYP2D6,CYP3A4,CYP2C19和CYP2C9酶活性,也不能诱导大鼠CYP1A2和CYP3A,同时也不是P-gp的体外抑制剂或底物。

人细胞色素P450 3A4突变体CYP3A4.3,CYP3A4.4,CYP3A4.5和CYP3A4.18重组酶的异源表达与活性

目的重组表达人细胞色素P450(CYP)3A4突变体CYP3A4.3,CYP3A4.4,CYP3A4.5和CYP3A4.18蛋白,为CYP3A4代谢活性的体外研究提供单一酶源。方法应用杆状病毒表达系统构建含有上述各CYP3A4突变体基因序列的重组病毒,将其连同含人源还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸-P450氧化还原酶(POR)和细胞色素b5基因的重组病毒共同感染昆虫草地夜蛾细胞Sf9得到CYP3A4突变体与POR和细胞色素b5共表达的重组蛋白,分别以高效液相色谱法和荧光分析法测定各重组酶对睾酮和7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素的代谢活性。结果在mRNA分子水平上验证了CYP3A4突变体CYP3A4*3,CYP3A4*4,CYP3A4*5和CYP3A4*18基因在Sf9细胞中的转录。感染了各重组病毒的Sf9细胞裂解液对睾酮和7-苄氧基-4-三氟甲基香豆素有明显代谢。结论应用杆状病毒-昆虫细胞表达系统在体外成功表达了具有催化活性的人CYP3A4突变体CYP3A4.3,CYP3A4.4,CYP3A4.5和CYP3A4.18蛋白,其中CYP3A4.5活性显著低于野生型蛋白,CYP3A4.18活性显著高于野生型蛋白,而CYP3A4.3和CYP3A4.4与野生型蛋白活性近似。

等位基因特异性PCR检测CYP3A5和MDR-1基因多态性方法的建立及临床应用

目的用等位基因特异性PCR(ARMS-PCR)检测细胞色素P450酶CYP3A5(A6986G)和多药耐药基因MDR-1(C3435T)基因多态性,探讨其与肾移植受者他克莫司(Tac)血药浓度和剂量比的相关性。方法根据CYP3A5(A6986G)和MDR-1(C3435T)基因多态性位点分别设计ARMS-PCR引物,分析72例肾移植受者外周血基因组DNA中该2个基因位点的多态性,同时以DNA测序法为金标准进行验证。化学发光微粒子免疫分析法测定肾移植受者血Tac浓度,并比较术后1个月时不同基因型受者之间血Tac浓度、Tac剂量/Tac用量的差异。结果建立的ARMS-PCR法与DNA测序法检测符合率为100%。72例肾移植受者中,CYP3A5*1/*1、*1/*3和*3/*3基因型的发生频率分别为18.1%、31.9%和50.0%,MDR-1 C/C、C/T和T/T基因型的发生频率分别为27.8%、58.3%和13.9%。此外,不同CYP3A5基因型肾移植受者的血Tac浓度(P=0.014)和Tac浓度/Tac用量(P=0.019)均存在明显差异,进一步两两比较发现,CYP3A5*3/*3基因型受者血Tac浓度/Tac用量明显高于*1/*1和*1/*3基因型(P均<0.05)。结论成功建立检测CYP3A5和MDR-1基因多态性的ARMS-PCR法,肾移植受者CYP3A5*3基因多态性与Tac的药代动力学明显相关。

小鼠胚胎干细胞药物代谢酶CYP3a11基因敲除的实验研究

目的研究小鼠胚胎干细胞药物代谢酶CYP3a11基因的敲除。方法根据已知小鼠的CYP3a11基因组DNA序列,从129品系小鼠E14胚胎干细胞基因组DNA中,通过PCR的方法分别获得用于构建基因敲除载体的0.65kb的5'-短臂(short arm,SA)和(3.3+4)kb的3'-长臂(long arm,LA)片段,通过常规分子克隆技术,构建完成针对小鼠药物代谢酶CYP3a11基因的替代型基因敲除载体pCR-CYP3a11_KO,并对载体进行酶切鉴定。将线性化的pCR-CYP3a11_KO载体通过电穿孔技术转入E14胚胎干细胞。G418药物筛选4～6周直至克隆形成,用PCR和Southern blot技术对筛选出的细胞克隆进行鉴定。结果酶切结果表明基因敲除载体pCR-CYP3a11_KO DNA序列正确;转染后的E14胚胎干细胞经过G418筛选后,存活的细胞可形成单克隆集落,经过PCR和Southern blot技术鉴定,其中有5个单克隆被证实CYP3a11基因已被敲除。结论成功构建了小鼠CYP3a11基因敲除载体,并在小鼠E14胚胎干细胞的CYP3a11基因敲除中获得阳性克隆。

家兔事件相关电位P3a成分的研究

目的 对４０ 只家兔Ｐ３ａ 成分进行识别并对其特征进行研究。方法 按国际１０～２０ 系统在家兔颅骨内９ 个点安放电极，用听觉Ｏｄｄｂａｌｌ 刺激序列记录这些部位的波形，并对其进行分析，辨认Ｐ３００ 亚成分Ｐ３ａ’和Ｐ３ｂ’。结果 ２９ 只家兔Ｐ３ａ’与Ｐ３ｂ’同时存在，Ｐ３ａ’潜伏期（２７５ ．７ ±２２ ．６）ｍｓ，其余１１ 只家兔Ｐ３ａ’单独存在，Ｐ３ａ’潜伏期延迟为（３０１．３ ±１６ ．１）ｍｓ，Ｐ３ａ’波幅呈额－ 顶分布，由Ｆｚ 点的（３４ ．７ ±３．０）μＶ 逐渐降低至Ｐｚ 点的（１６．７ ±３ ．１）μＶ，在用概率为１５ ％ ，５０％ ，８５％ ，１００％ 的声音刺激时，其波幅呈概率依赖性，即概率越低，波幅越高，概率越高波幅越小。结论 家兔Ｐ３ａ’在头颅分布及概率依赖性方面与人类Ｐ３ａ 相符，因此，家兔Ｐ３ａ’与人类Ｐ３ａ 相似。

己烯雌酚对人肝微粒体内CYP3A4和CYP2C9酶的抑制作用

目的体外实验考察己烯雌酚(DES)对细胞色素P450 3A4(CYP3A4)和细胞色素P450 2C9(CYP2C9)活性的抑制作用,以评估DES通过抑制这两个重要的细胞色素P450(CYP)亚型而引发药物-药物相互作用的可能性。方法混合人肝微粒体与不同浓度的DES(或阳性抑制剂)、CYP3A4或CYP2C9的探针底物在37℃条件下孵育相应的反应时间后,用高效液相色谱-紫外吸收法观察探针底物的代谢产物的生成率,计算IC50值。选取不同的探针底物浓度(覆盖Km值)和DES浓度(覆盖IC50值)测定出相应的代谢速率,用Lineweaver-Burk作图和Dixon作图来判断可逆抑制类型,计算抑制动力学参数Ki。单点失活法测定DES对CYP3A4和CYP2C9是否有基于机制的抑制。结合Ki值和DES的最大血药浓度(cmax)预测体内产生的药物-药物相互作用。结果 DES对CYP3A4和CYP2C9体现出浓度依赖型的抑制,相应的IC50值分别为7.4±1.0和(3.8±0.1)μmol.L-1。DES对CYP3A4和CYP2C9抑制的Dixon作图的交点都在第二象限,而Lineweaver-Burk作图的交点都在纵轴上,这两方面证据共同证实DES对CYP3A4和CYP2C9抑制属于竞争型抑制。CYP3A4和CYP2C9的Ki值分别为4.4和3.0μmol.L-1。DES对CYP3A4和CYP2C9不存在基于机制的抑制。利用DES的cmax计算出对CYP3A4和CYP2C9代谢底物AUC变化倍数分别为4.3和6.2。结论 DES对CYP3A4和CYP2C9的活性有较强的抑制作用,在临床常用的剂量条件下,很容易诱导药物-药物相互作用。

重症肌无力患者他克莫司血药质量浓度与CYP3A5基因多态性的相关性研究

探讨全身型重症肌无力(MG)患者他克莫司(FK506)治疗血药质量浓度个体差异与CYP3A5基因多态性的关系.收集临床确诊的难治性全身型MG患者36例,均为OssennanⅡB或美国MG基金会(MGFA)ⅢB型,口服FK5061～3 mg.d-1,记录患者体质量、他克莫司使用剂量,LC-MS/MS法检测他克莫司全血质量浓度,并利用PCR-RELP法检测患者CYP3A5*3 A6986G多态性,分析血药质量浓度/剂量比与基因型的关系.结果表明:CYP3A5基因为AA或AG型患者的血药质量浓度/剂量明显低于GG型((44.56±23.21)/(150.14±123.12),P<0.001).可见,在重症肌无力(MG)患者中CYP3A5基因多态性与FK506的血药质量浓度显著相关.根据上述不同患者基因型药物代谢的特点进行剂量调整,或在使用FK506前通过基因型检测更合理地选择患者,有助于提高FK506的临床疗效,减少其副作用.

CYP3A5(6986A>G)基因多态性与多西他赛不良反应的相关性

目的:分析细胞色素P_(450)酶(CYP)3A5(6986A>G)基因多态性与多西他赛不良反应(ADR)之间的相关性,为减少多西他赛所致ADR提供有效建议。方法:采用前瞻性队列研究,用焦磷酸测序的方法检测患者的CYP3A5(6986A>G)基因型,建立显性遗传模型,并使用SPSS 20.0评估基因型与该药所致ADR之间的相关性。结果:共纳入117例患者,其中野生型(AA)3例、突变杂合型(AG)30例、突变纯合型(GG)84例。显性遗传模型的统计分析结果显示,CYP3A5(6986A>G)GG组的周围神经毒性和指/趾甲毒性发生率显著高于(AA+AG)组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:CYP3A5(6986A>G)GG基因型显著增加了多西他赛所致周围神经毒性和指/趾甲毒性的发生风险。

中国大陆汉族肾移植受者CYP3A5和MDR1基因多态性研究

目的建立细胞色素P450-3A5(CYP3A5)和多药耐药基因1(MDR1)3435、2677、1236基因多态性检测方法,并研究中国大陆汉族肾移植受者其基因多态性分布情况。方法自行设计引物,采用PCR法一次性扩增目的DNA,变性高效液相色谱技术检测分型。对在解放军第474医院肾移植中心及南方医院器官移植中心行肾移植手术及复诊的274例来自中国大陆12个省份的汉族肾移植受者CYP3A5和MDR1 3435、2677、1236基因多态性及分布情况进行分析,并观察是否存在省份差异,统计学方法采用多个独立样本比较的χ2检验。结果中国大陆汉族肾移植受者存在CYP3A5*3、MDR1 3435C>T、MDR1 2677G>T/A、MDR1 1236C>T基因变异,其变异频率分别为74.1%、49.5%、39.9%/13.7%、72.1%,不同省份间无统计学差异。结论中国大陆不同省份间汉族肾移植受者CYP3A5*3、MDR1(3435、2677、1236)基因变异无明显差异,但对于遗传基因相对较纯的小群体汉族和少数民族而言,仍有深入研究的意义。

中国汉族人群CYP3A4基因变异对华法林初始抗凝治疗反应性的影响

目的探讨细胞色素P450酶3A4基因(cytochrome P-450 3A4,CYP3A4)多态性对中国汉族人华法林初始抗凝治疗反应性的影响。方法入选2000年至2008年在广东省人民医院行瓣膜置换术后长期口服华法林抗凝治疗的中国汉族患者798例。通过文献检索,选取与华法林药动学可能相关的CYP3A4的2个SNPs多态性位点(rs2242480、rs2246709),采用SNaPshot进行基因单核苷酸多态性(SNP)的检测,并按基因型分组,分别比较CYP3A4不同基因型间华法林日平均剂量、凝血酶原时间国际标准化比值(prothrombin time-internationalnormalized ratio,PT-INR)达标时间和过度抗凝发生率的差异。群体代表性检验采用Hardy-Weinberg遗传平衡检验。结果在华法林初始治疗的20 d内,华法林日剂量在男性明显高于女性,差异有统计学意义[(2.92±1.18)mg/dvs.(2.64±0.98)mg/d,P<0.05],而PT-INR达到目标值(>1.8)平均需要时间和初始治疗阶段过度抗凝的比率在男女之间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。CYP3A4不同基因型之间华法林日剂量、达标时间和过度抗凝比率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 CYP3A4基因变异对中国汉族人群初始治疗20 d内的华法林日剂量无明显影响,常规剂量给药方案在服药初期CYP3A4突变个体出血风险无明显增加。

CYP3A5基因多态性对肾移植受者他克莫司血药浓度影响的研究进展

自1954年成功开展世界上第1例肾移植手术以来,肾移植手术是治疗终末期肾病的最有效方法 ,肾移植患者长期存活率也一直受到关注。该技术主要得益于高效安全的免疫抑制剂的发展和应用,他克莫司因免疫抑制效果好、肝肾毒性等不良反应少,已成为肾移植术后首选的免疫抑制一线治疗药物[1]。

供受体CYP3A5基因型对肝移植术后早期他克莫司谷浓度的影响作用及其临床意义

目的:回顾性分析治疗药物浓度监测(TDM)策略下,供受体CYP3A5 rs776746基因分型对肝移植术后早期他克莫司谷浓度的影响作用及其临床意义。方法:根据入选标准收集2015年1月到2019年3月上海市第一人民医院肝移植患者125例,临床资料包括术后28天的临床药理学参数、肝功能以及随访新发糖尿病(new onset diabetes mellitus,NODM)情况。应用定量PCR技术对供体和受体细胞色素P450家族成员3A5(CYP3A5)基因rs776746位点进行分型。结果:术后第一周他克莫司谷浓度中位数(median trough concentration,Ct_(med))、谷浓度最大值(maximum trough concentration,Ct_(max))分别为(8.3±7.0)ng/mL、(11.2±12.9)ng/mL。供体和受体联合CYP3A5基因分型可将患者分为4个亚组:供体和受体均为AA/AG组、供体AA/AG+受体GG组、供体GG+受体AA/AG组、供体GG+受体GG组。各亚组患者术后第一周Ctmed、Ct_(max)均有统计学差异(P<0.01)。接收者操作特征(ROC)分析显示Ct_(max)可预测NODM,曲线下面积(AUC)为0.7168(P=0.0005),最佳诊断阈值浓度为14.4 ng/mL;而Ctmed对NODM没有预测价值(P=0.1936)。多因素Logistic回归分析显示,Ct_(max)异常过高(大于等于14.4 ng/mL,OR:17.796,P=0.014)和术前血糖水平(OR:5.076,P=0.043)、术前总胆固醇水平(OR:3.752,P=0.022)、术后激素治疗(OR:12.846,P=0.015)为NODM发生的独立危险因素。供受体CYP3A5基因型对Ct_(max)有显著影响,四个亚组肝移植术后早期Ct_(max)大于等于14.4 ng/mL患者分别为14.70%(5/34)、33.33%(12/36)、61.11%(11/18)、78.57(22/28),四组间比较均有统计学差异(P<0.0001)。结论:TDM结合供受体CYP3A5 rs776746基因分型指导肝移植患者个体化用药有助于减少Ct_(max)异常过高和NODM发生。

肾移植患者细胞色素P3A5基因多态性对他克莫司血药浓度剂量比值及治疗效果的影响

目的:分析肾移植患者细胞色素(CY)P3A5基因多态性对他克莫司血药浓度剂量比值及治疗效果的影响。方法:根据他克莫司用量不同将肾移植术后患者60例随机分为实验组与对照组,均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松的免疫抑制方案。检测CYP3A5的基因分布频率,以及CYP3A5不同基因型组患者不同时间点他克莫司血药浓度/剂量比。结果:肾移植患者CYP3A5*3基因型分布:*1/*1型占28.3%,*1/*3型占35%,*3/*3型占36.7%;CYP3A5*3基因突变频率为71.7%;两组等位基因频率比较无统计学意义;实验组在移植后7 d、1个月、3个月的他克莫司血药浓度/剂量比均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);实验组不同基因型之间比较,*3/*3型最高、*1/*3型次之、*1*1型最低(P<0.05);实验组每种基因型随着时间的延长,他克莫司血药浓度逐渐升高(P<0.05)。结论:对于肾移植术后患者,其CYP3A5*3表达型即*1/*3或*1/*1患者他克莫司的血药浓度剂量比值低于非表达型即即*3/*3患者。