基于共晶体结构设计全新PARP1抑制剂的合成及在三阴性乳腺癌中诱导凋亡机制的研究

目的基于共晶体结构设计合成全新骨架的PARP1抑制剂并研究在三阴性乳腺癌中诱导凋亡的机制。方法本研究中,我们基于共晶技术筛选和药效团、分子对接等虚拟筛选,发现了一系列二氢双苯氧卓类化合物可以作为PARP1抑制剂,然后通过结构优化,发现了一个具有新颖化学结构和与PARP1蛋白有独特结合作用的化合物编号为OL-1(2-(11-(3(-dimethylamino)propylidene)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin)-2-yl)acetohydrazide)。结果 OL-1具有很强的活性(对PARP1的酶活抑制IC50=0.079μmol·L-1),同时也抑制PARP调节的芳基化作用及BRAC1基因突变的MDA-MB-436细胞增殖。并且OL-1能够抑制与癌症转移密切相关的细胞转移,在MDA-MB-436细胞移植瘤模型中表现出显著的抗癌活性,且没有明显的毒性。结论 OL-1有一定潜力应用于将来三阴性乳腺癌的治疗中。

新型PARP1抑制剂马里苷增加癌细胞对DNA损伤治疗的敏感性研究

目的研究马里苷作为PARP1抑制剂,联合DNA损伤治疗的疗效及其机制研究。方法MTT和克隆集落实验检测细胞在联合治疗后的细胞活力;Western blotting和免疫荧光实验检测细胞在联合治疗后的DNA损伤情况;Western blotting实验探究马里苷作为PARP1抑制剂的机制研究。结果通过实验发现,使用马里苷处理会增加癌细胞对DNA损伤治疗的敏感性;在使用马里苷治疗后,癌细胞的γH2AX表达增加,DNA损伤增加;并且马里苷可以有效抑制PAR的形成,同时可以将PARP1捕获在染色质中。结论马里苷可以作为一种新型的PARP1抑制剂,增加癌细胞对DNA损伤治疗的敏感性,从而为临床治疗提供一种新的治疗策略。

PARP1抑制剂AZD5305合成工艺研究

目的优化PARP1抑制剂AZD5305的合成工艺。方法以6-甲基-5-硝基烟酸乙酯为原料,经过缩合、氧化、Wittig反应、氢化、脱氢、还原反应制备中间体3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(8);以5-溴吡啶-2-甲酸甲酯为原料,经钯催化偶联、氨解、脱保护基制备中间体N-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-甲酰胺(12);将中间体8氯代后与中间体12反应制得AZD5305。结果与结论目标化合物结构经MS和NMR确证,优化后的工艺条件更加温和,操作简单,生产成本低,产品质量稳定可控。

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用现状

目的对国内外聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[Poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP1]抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用现状进行综述分析。方法应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以"聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1、PARP1抑制剂、三阴性乳腺癌"等为关键词,检索2009-01-2014-02相关文献,共检索到英文文献322条,中文文献201条。纳入标准:1)PARP1分子的生物学功能;2)PARP1抑制剂在BRCA突变相关乳腺癌以及三阴性乳腺癌方面的基础与临床研究;剔除标准:1)PARP1抑制剂的药理学特性;2)PARP1与乳腺癌发生相关性研究。最后纳入分析33篇文献。结果 "合成致死"原理是PARP1抑制剂在BRCA突变相关乳腺癌中发挥抗肿瘤活性的理论基础,PARP1抑制剂治疗BRCA突变相关的乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ临床试验取得良好的成果,但是在三阴性乳腺癌的治疗方面,Ⅲ期临床试验并未得到预期的试验结果,在应用PARP1抑制剂之前重组修复通路的功能状态以及PARP1的活性应该得到合理评估。结论三阴性乳腺癌与BRCA突变相关乳腺癌存在表型的相似性,但是三阴性乳腺癌患者是否可以受益于PARP1抑制剂的治疗,还需要进一步深入研究,同时寻找可靠生物标记分子预测PARP1抑制剂治疗的敏感性,是目前PARP1抑制剂应用于临床所面临的挑战。