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hUMSCs外分泌上清联合替莫唑胺在不同胶质瘤细胞系中的协同增敏作用
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作者 刘雨思 王明明 +5 位作者 张玉富 靳小燕 贺晶 史海燕 陈美霓 张静 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期385-394,共10页
目的:探讨人脐带间充质干细胞外分泌上清(hUMSC-CM)联合替莫唑胺(TMZ)在不同胶质瘤细胞系中的协同增敏作用及潜在机制。方法:采用2种血清剥夺法(24和48 h分批次撤血清法)收集hUMSC-CM并制备成冻干粉,设置5种浓度(0、1、3、6和9 g/L)处... 目的:探讨人脐带间充质干细胞外分泌上清(hUMSC-CM)联合替莫唑胺(TMZ)在不同胶质瘤细胞系中的协同增敏作用及潜在机制。方法:采用2种血清剥夺法(24和48 h分批次撤血清法)收集hUMSC-CM并制备成冻干粉,设置5种浓度(0、1、3、6和9 g/L)处理大鼠恶性胶质瘤细胞系RG-2、人星形细胞瘤细胞系U251和人胶质母细胞瘤细胞系LN-428。通过CCK-8实验检测hUMSC-CM作用于胶质瘤细胞24、48和72 h后的肿瘤抑制可行性及敏感度。HE染色结合CCK-8法确定6种浓度(0、25、50、100、200和400µmol/L)的TMZ作用于胶质瘤细胞48 h后化疗敏感性的差异。筛选出低、高2种浓度(3和9 g/L)的hUMSC-CM和低、中、高3种浓度(50、100和200µmol/L)的TMZ配伍,作用于胶质瘤细胞后检测细胞活力和病理形态学变化。TUNEL染色检测细胞凋亡;流式细胞术分析细胞周期变化;Western blot检测凋亡相关蛋白cleaved caspase-3、cleaved caspase-8和cleaved PARP1,以及自噬相关蛋白beclin-1和LC3的表达变化,探讨hUMSC-CM与TMZ体外联合给药协同增敏的作用机制。结果:3种胶质瘤细胞系对hUMSC-CM和TMZ的敏感度为RG-2>U251>LN-428。hUMSC-CM(3和9 g/L)与TMZ(50、100和200µmol/L)配伍给药对胶质瘤细胞生长的抑制作用比单独给药组显著增强(P<0.05),且随着配伍药物剂量的增加而增强。其中,9 g/L hUMSC-CM(C9)与50µmol/L TMZ(T50)配伍可有效抑制胶质瘤细胞生长。与C9或T50组相比,CCK-8实验显示C9+T50组细胞活力显著下降(P<0.05),HE染色和TUNEL检测结果显示C9+T50组细胞形态变化明显,出现典型凋亡形态学特征,流式细胞术结果显示C9+T50可诱导胶质瘤细胞周期发生阻滞,Western blot结果显示C9+T50组细胞中cleaved caspase-3、cleaved caspase-8、cleaved PARP1、beclin-1和LC3-II/LC3-I水平显著升高(P<0.01)。结论:(1)hUMSC-CM与TMZ配伍给药对胶质瘤细胞的抑制作用具有广谱性,且两者之间存在增敏作用,在不同细胞系中呈现不同的增敏效果。(2)hUMSC-CM提高胶质瘤细胞对TMZ敏感度的机制可能与调节caspase-8/caspase-3/PARP1信号通路及自噬通路、诱导胶质瘤细胞发生凋亡和自噬有关。 展开更多
关键词 脐带间充质干细胞 替莫唑胺 胶质瘤 细胞凋亡 自噬 caspase-8/caspase-3/PARP1信号通路
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转移性前列腺癌的精准治疗前沿进展
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作者 冉标 王普泽 +3 位作者 杨嘉豪 董强 魏强(综述) 柳良仁(审校) 《西部医学》 2024年第6期931-936,共6页
前列腺癌(PCa)的全球发病率在男性恶性肿瘤中位居第二位,是导致男性死亡的原因之一。局限性PCa患者能够接受根治性手术或者根治性放疗治疗,预后较好。转移性前列腺癌患者失去接受根治性治疗的机会,基于雄激素剥夺疗法(ADT)的去势治疗是... 前列腺癌(PCa)的全球发病率在男性恶性肿瘤中位居第二位,是导致男性死亡的原因之一。局限性PCa患者能够接受根治性手术或者根治性放疗治疗,预后较好。转移性前列腺癌患者失去接受根治性治疗的机会,基于雄激素剥夺疗法(ADT)的去势治疗是转移性前列腺癌患者的治疗基石。但部分患者在疾病缓解的18~24个月后会出现治疗耐药、疾病进展,发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),最终死亡。随着对PCa研究的深入、基因测序等技术的发展,针对转移性前列腺癌患者的精准治疗成为了目前的研究热点及治疗突破点。包括:针对DNA损伤修复通路的PARP抑制剂、针对PI3K/AKT通路的AKT抑制剂、针对Wnt通路的抑制剂、AR通路的新型雄激素受体拮抗剂以及基于TP53、RB1、CDK4、CCND1等分子的个体化新型药物不断问世。本文主要针对转移性前列腺癌的前沿精准治疗研究进行综述,为新药的开发及转移性前列腺癌的治疗提供信息。 展开更多
关键词 转移性前列腺癌 精准治疗 PARP抑制剂 AKT抑制剂
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PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的耐药机制和抗耐药研究进展
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作者 周璐(综述) 崔恒(审阅) 朱秀红(审阅) 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期410-415,共6页
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂可以显著提高患者生存期已用于卵巢癌的临床治疗,以PARP抑制剂为代表的卵巢癌维持治疗已成为卵巢癌治疗的热点话题。PARP抑制剂通过其合成致死作用极大延长了卵巢癌患者的无进展生存期和总生存期,但... 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂可以显著提高患者生存期已用于卵巢癌的临床治疗,以PARP抑制剂为代表的卵巢癌维持治疗已成为卵巢癌治疗的热点话题。PARP抑制剂通过其合成致死作用极大延长了卵巢癌患者的无进展生存期和总生存期,但在治疗中有相当一部分卵巢癌患者对PARP抑制剂产生耐药,导致治疗效果不佳。目前国内外聚焦于研究PARP抑制剂的耐药及其抗耐药机制,通过与其他药物联合治疗等方法延缓甚至对抗PARP抑制剂的耐药。本文综述了近年来关于PARP抑制剂的临床耐药机制及其应对其耐药的方法,为提高临床医生对PARP抑制剂耐药性的认知和合理用药,增强PARP抑制剂治疗的敏感性,以及提高卵巢癌临床治疗效果提供新的思路和研究方向。 展开更多
关键词 卵巢癌 PARP抑制剂 耐药机制 抗药性
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香豆素降低PARP10表达抑制人结肠癌细胞HCT116增殖 被引量:1
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作者 朱李亮 余巍 《复旦学报(自然科学版)》 CAS CSCD 北大核心 2024年第2期246-256,共11页
PARP10是ADP-核糖基转移酶家族PARPs的一员,大量分布于细胞质和细胞核中,在细胞免疫应答、转录调控、DNA损伤修复、周期调节等生理过程中起着重要作用。PARP10可通过影响多种信号通路来促进肿瘤细胞的增殖与侵袭,已被发现参与了包括前... PARP10是ADP-核糖基转移酶家族PARPs的一员,大量分布于细胞质和细胞核中,在细胞免疫应答、转录调控、DNA损伤修复、周期调节等生理过程中起着重要作用。PARP10可通过影响多种信号通路来促进肿瘤细胞的增殖与侵袭,已被发现参与了包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等恶性肿瘤的发生过程。本研究通过生物信息学分析以及生化实验证明PARP10在结肠癌细胞的发生发展中也发挥重要作用。敲低PARP10的表达可以显著抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。通过筛选,我们发现香豆素(Coumarin)这一天然生物活性化合物可以抑制肿瘤细胞的增殖,并初步证明香豆素通过抑制结肠癌细胞中PARP10蛋白表达而降低结肠癌细胞的增殖能力。本研究为深入理解PARP10在结肠癌中作用以及相关的药物研发提供了新的思路。 展开更多
关键词 香豆素 PARP10 结肠癌
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AKT抑制剂NTQ1062与Olaparib在卵巢癌细胞中的联用研究
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作者 李月楚 周秋华 +5 位作者 苗雷 季晓君 马昌友 吴舰 李念光 徐丹 《药学与临床研究》 2024年第2期97-102,共6页
目的:探讨AKT抑制剂NTQ1062和PARP抑制剂Olaparib的对卵巢癌细胞的联用增效可行性及作用机制。方法:研究NTQ1062和Olaparib联用对三种人卵巢癌细胞系(OVCAR-3、TOV-21G、A2780)增殖的影响,并通过Western blot技术检测PI3K/AKT信号通路... 目的:探讨AKT抑制剂NTQ1062和PARP抑制剂Olaparib的对卵巢癌细胞的联用增效可行性及作用机制。方法:研究NTQ1062和Olaparib联用对三种人卵巢癌细胞系(OVCAR-3、TOV-21G、A2780)增殖的影响,并通过Western blot技术检测PI3K/AKT信号通路及同源重组修复、DNA损伤修复相关蛋白的表达,最后使用Annexin V-FITC双染法检测细胞凋亡。结果:实验结果显示,NTQ1062对TOV-21G、A2780细胞株具有较强的增殖抑制作用,对OVCAR-3细胞增殖的抑制作用较弱,并且联合处理会增加三株卵巢癌细胞的增殖抑制作用;Western blot实验中NTQ1062增加卵巢癌细胞中AKT的磷酸化、抑制S6RP的磷酸化、增加γH2AX蛋白表达、降低RAD51蛋白表达,并发现联合处理具有协同作用;进一步研究发现,联合用药会降低TOV-21G细胞中BRCA1蛋白的表达,但对A2780细胞影响不显著;细胞凋亡实验中,NTQ1062增加细胞凋亡群,并且联合处理显著增加了细胞凋亡效果。结论:NTQ1062可抑制OVCAR-3、TOV-21G、A2780细胞增殖,与Olaparib联用具有协同作用,通过抑制PI3K/AKT通路、DNA损伤、减少同源重组修复、降低BRCA1蛋白表达、增加凋亡来发挥作用。本研究可为临床制订AKT抑制剂NTQ1062与PARP抑制剂联合应用于卵巢癌治疗策略提供理论和技术依据。 展开更多
关键词 卵巢癌 AKT抑制剂 PARP抑制剂 联用 DNA损伤 同源重组修复
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张梅教授防治PARP抑制剂所致血小板减少经验介绍
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作者 戴波 陈秋 +1 位作者 郑磊 张梅 《光明中医》 2024年第6期1090-1093,共4页
张梅教授在防治PARP抑制剂致血小板减少相关疾病中经验丰富。张师认为PARP抑制剂引发的血小板减少属药毒侵犯,病位在髓,应以“补脾益肾,填精生髓”为治疗大法,并将女性卵巢癌生理特性与临床表现相结合,肝木旺盛,则脾土丰腴,肾水乃活,张... 张梅教授在防治PARP抑制剂致血小板减少相关疾病中经验丰富。张师认为PARP抑制剂引发的血小板减少属药毒侵犯,病位在髓,应以“补脾益肾,填精生髓”为治疗大法,并将女性卵巢癌生理特性与临床表现相结合,肝木旺盛,则脾土丰腴,肾水乃活,张教授善佐化瘀之药,活血与养血并用,巧思宣导之品鼓舞坎中之真阳,奏气血生长畅达之效。顾护了PARP抑制剂的应答持续性,提高了患者生存质量。附医案1则予佐证。 展开更多
关键词 癥瘕 卵巢癌 PARP抑制剂 血小板减少 名医经验
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Deciphering resistancemechanisms and novel strategies to overcome drug resistance in ovarian cancer:a comprehensive review
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作者 EFFAT ALEMZADEH LEILA ALLAHQOLI +4 位作者 AFROOZ MAZIDIMORADI ESMAT ALEMZADEH FAHIMEH GHASEMI HAMID SALEHINIYA IBRAHIM ALKATOUT 《Oncology Research》 SCIE 2024年第5期831-847,共17页
Ovarian cancer is among the most lethal gynecological cancers,primarily due to the lack of specific symptoms leading to an advanced-stage diagnosis and resistance to chemotherapy.Drug resistance(DR)poses the most sign... Ovarian cancer is among the most lethal gynecological cancers,primarily due to the lack of specific symptoms leading to an advanced-stage diagnosis and resistance to chemotherapy.Drug resistance(DR)poses the most significant challenge in treating patients with existing drugs.The Food and Drug Administration(FDA)has recently approved three new therapeutic drugs,including two poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitors(olaparib and niraparib)and one vascular endothelial growth factor(VEGF)inhibitor(bevacizumab)for maintenance therapy.However,resistance to these new drugs has emerged.Therefore,understanding the mechanisms of DR and exploring new approaches to overcome them is crucial for effective management.In this review,we summarize the major molecular mechanisms of DR and discuss novel strategies to combat DR. 展开更多
关键词 CHEMOTHERAPY Drug resistance mechanisms Ovarian cancer PARP inhibitors VEGF inhibitor
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基于PARP1信号通路研究芒柄花素对糖氧剥夺/复氧复糖神经元细胞损伤的影响
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作者 郁丽 王湄 +2 位作者 王文秀 曹丽平 何前松 《安徽医科大学学报》 CAS 北大核心 2024年第2期207-211,共5页
目的 基于PARP1信号通路研究芒柄花素对糖氧剥夺/复氧复糖神经元细胞损伤的影响,为揭示运用锦鸡儿异黄酮治疗脑缺血再灌注损伤提供理论依据。方法 建立小鼠神经元细胞(HT22)糖氧剥夺/复氧复糖(OGD/R)模型,通过Western blot检测糖氧剥夺... 目的 基于PARP1信号通路研究芒柄花素对糖氧剥夺/复氧复糖神经元细胞损伤的影响,为揭示运用锦鸡儿异黄酮治疗脑缺血再灌注损伤提供理论依据。方法 建立小鼠神经元细胞(HT22)糖氧剥夺/复氧复糖(OGD/R)模型,通过Western blot检测糖氧剥夺/复氧复糖不同时间HT22神经元细胞中PARP1和PARG表达情况,选择通路变化最佳时间点。分别使用芒柄花素、PARP1抑制剂(PJ34)和PARG抑制剂处理OGD/R后的HT22细胞,设置6个组,分别为对照组、对照组+芒柄花素组、OGD/R组、OGD/R+芒柄花素组、OGD/R+PJ34组、OGD/R+PARG抑制剂组。对照组HT22细胞正常培养,不进行OGD/R处理;采用免疫荧光、Western blot法检测各组细胞凋亡因子、相关蛋白表达水平。结果 在糖氧剥夺/复氧复糖3 h后,HT22细胞中PARP1通路激活最明显,在OGD/R 3 h条件下,芒柄花素、PJ34或PARG抑制剂处理后可提高E3泛素连接酶(Iduna),抑制PARP1、PARG通路蛋白表达,并降低AIF和P53表达,提高AKT蛋白磷酸化水平。结论 HT22小鼠神经元细胞在OGD/R条件下,芒柄花素可通过提高Iduna蛋白表达抑制PARP1/AIF/Akt信号通路减轻HT22小鼠神经元细胞损伤。 展开更多
关键词 芒柄花素 糖氧剥夺/复氧复糖 神经元损伤 PARP1信号通路
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上皮性卵巢癌化疗耐药组织中PARP1与铁死亡的相关性及临床意义
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作者 罗锐 王利侠 江汝伟 《分子诊断与治疗杂志》 2024年第1期153-157,共5页
目的研究上皮性卵巢癌化疗耐药组织中聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)与铁死亡的相关性及临床意义。方法选择2019年2月至2023年2月期间在安徽省阜阳市颍上县人民医院经病理诊断为上皮性卵巢癌的80例患者,接受铂类为基础的化疗≥4次并根... 目的研究上皮性卵巢癌化疗耐药组织中聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)与铁死亡的相关性及临床意义。方法选择2019年2月至2023年2月期间在安徽省阜阳市颍上县人民医院经病理诊断为上皮性卵巢癌的80例患者,接受铂类为基础的化疗≥4次并根据化疗效果分为化疗敏感组(n=31)和化疗耐药组(n=49)。采用免疫组化检测化疗前上皮性卵巢癌组织中PARP1的蛋白表达,采用荧光定量PCR检测化疗前上皮性卵巢癌组织中PARP1及铁死亡标志基因GPX4、SLC7A11、TfR1的mRNA表达,比较两组间PARP1、GPX4、SLC7A11、TfR1表达水平的差异。随访患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。结果化疗前FIGO分期Ⅲ~Ⅳ期、CA125≥35 U/mL的上皮性卵巢癌组织中PARP1的高表达率高于FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期、CA125<35 U/mL的上皮性卵巢癌组织,差异有统计学意义(χ^(2)=4.129、9.095,P<0.05);上皮性卵巢癌化疗耐药组织中PARP1、GPX4、SLC7A11的mRNA相对表达水平及PARP1蛋白高表达率均高于上皮性卵巢癌化疗敏感组织,TfR1的mRNA相对表达水平低于上皮性卵巢癌化疗敏感组织,差异有统计学意义(t=23.487、20.030、23.378、22.752,χ^(2)=5.905,P<0.05);上皮性卵巢癌中PARP1的mRNA相对表达水平与GPX4、SLC7A11的mRNA相对表达水平呈正相关(r=0.351、0.394),与TfR1的mRNA相对表达水平呈负相关(r=-0.364);与上皮性卵巢癌中PARP1低表达患者比较,上皮性卵巢癌中PARP1高表达患者的OS和PFS缩短,差异有统计学意义(χ^(2)=4.851、5.623,P<0.05)。结论PARP1高表达与上皮性卵巢癌化疗耐药、铁死亡减弱、生存预后不良相关。 展开更多
关键词 上皮性卵巢癌 化疗耐药 PARP1 铁死亡
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二甲双胍通过抑制IL-6/NF-κB/P-gp改善卵巢癌PARP抑制剂耐药 被引量:2
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作者 谢娅 张嘉琳 +5 位作者 李亚南 王东 段浩然 王秋杰 秦利影 李琳琳 《郑州大学学报(医学版)》 CAS 北大核心 2023年第2期175-182,共8页
目的:探讨二甲双胍对同源重组修复功能缺陷(HRD)阳性PARP抑制剂(PARPi)耐药卵巢癌的作用及相关机制。方法:逐步诱导法建立尼拉帕利耐药的HRD阳性SKOV3卵巢癌细胞系(SKOV3/PARPi)。白细胞介素-6(IL-6)、转染si-IL-6 RNA以及二甲双胍作用... 目的:探讨二甲双胍对同源重组修复功能缺陷(HRD)阳性PARP抑制剂(PARPi)耐药卵巢癌的作用及相关机制。方法:逐步诱导法建立尼拉帕利耐药的HRD阳性SKOV3卵巢癌细胞系(SKOV3/PARPi)。白细胞介素-6(IL-6)、转染si-IL-6 RNA以及二甲双胍作用后,采用CCK-8法检测SKOV3或SKOV3/PARPi细胞增殖的变化,Western blot检测细胞内IL-6及P糖蛋白(P-gp)水平、AKT及NF-κB活性的变化,ELISA法检测细胞培养上清液中IL-6含量的变化。建立SKOV3/PARPi卵巢癌裸鼠荷瘤模型并验证二甲双胍、PARPi处理对瘤体的影响,免疫组化及Western blot检测瘤组织内P-gp蛋白的表达。结果:100μg/L IL-6作用SKOV3细胞后尼拉帕利的IC_(50)上调(P<0.001),细胞内P-gp表达增加(P<0.001)。SKOV3/PARPi细胞转染si-IL-6 RNA后尼拉帕利的IC_(50)下调(P=0.008),P-gp表达降低(P<0.001)。二甲双胍作用SKOV3/PARPi细胞后,尼拉帕利的IC_(50)下调(P<0.001);细胞内IL-6及P-gp蛋白水平、AKT及NF-κB活性均下降(P<0.001)。二甲双胍可改善SKOV3/PARPi荷瘤裸鼠尼拉帕利耐药,下调瘤组织内P-gp表达(P均<0.05)。结论:二甲双胍可通过抑制IL-6/NF-κB/P-gp改善卵巢癌PARPi耐药。 展开更多
关键词 卵巢癌 二甲双胍 白细胞介素-6 P糖蛋白 PARP抑制剂 NF-ΚB
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益气健脾方对香烟烟雾暴露小鼠的肺保护作用及潜在机制
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作者 王璐 周林水 +1 位作者 董泉明 王真 《浙江中医药大学学报》 CAS 2023年第11期1235-1242,共8页
[目的]初步探讨益气健脾方对香烟烟雾(cigarette smoke,CS)暴露小鼠肺损伤的作用及潜在机制。[方法]60只C57BL/6小鼠随机分为正常组、模型组、预防组、治疗组和防治组。除正常组外,所有小鼠均接受为期4周的CS暴露,其中预防组、防治组分... [目的]初步探讨益气健脾方对香烟烟雾(cigarette smoke,CS)暴露小鼠肺损伤的作用及潜在机制。[方法]60只C57BL/6小鼠随机分为正常组、模型组、预防组、治疗组和防治组。除正常组外,所有小鼠均接受为期4周的CS暴露,其中预防组、防治组分别在暴露初期接受4周及8周的益气健脾方干预,治疗组则于暴露结束后接受4周干预。记录各组小鼠一般情况,苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察肺组织病理学改变;吉姆萨染色观察肺泡灌洗液细胞分类并计数;原位末端转移酶标记(terminal-deoxynucleoitidyl transferase mediated nick end labeling,TUNEL)检测肺组织凋亡细胞DNA片段,免疫印迹检测B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X,Bax)、胱天蛋白酶-3(cysteine aspartate proteinase-3,caspase-3)、激活型caspase-3(cleaved-caspase-3)、多聚ADP核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose)polymerase 1,PARP1]、激活型PARP1(cleaved-PARP1)蛋白表达。[结果]至第4周,模型组小鼠生存率仅为72.72%;至第8周,模型组小鼠体质量最低(P<0.05),肺组织内可见明显炎性细胞浸润及结构破坏。与模型组比较,益气健脾方干预的三组小鼠体质量增加,死亡率降低(P<0.05),肺部炎症浸润及组织损伤均有所减轻(P<0.05),其中以防治组改善最为显著(P<0.01)。与正常组比较,模型组小鼠细胞凋亡指数明显增加(P<0.01),中药干预后则显著减少(P<0.01)。与正常组比较,模型组小鼠肺组织Bcl-2表达减少,Bax表达增多,Bcl-2/Bax比值下调,并且caspase-3、PARP1蛋白及其活化水平均上调(P<0.01,P<0.05)。与模型组比较,经中药干预8周后,小鼠肺组织中Bcl-2表达增加,Bax表达减少,Bcl-2/Bax比值上调,而Bax、caspase-3、cleaved-caspase-3、cleaved-PARP1表达均降低(P<0.05,P<0.01)。[结论]益气健脾方可有效减轻CS暴露造成的小鼠肺组织损伤及炎症反应,其机制可能与抑制Bcl-2-Bax/caspase-3/PARP1细胞凋亡通路相关。 展开更多
关键词 益气健脾 慢性阻塞性肺疾病 香烟烟雾 细胞凋亡 CASPASE-3 PARP1
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miR-221-3p靶向沉默PARP1对三阴乳腺癌细胞的化疗药物敏感性的影响
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作者 马楠 齐宝文 徐蓉 《广东医学》 CAS 2023年第8期925-933,共9页
目的分析miR-221-3p通过PARP1调节三阴乳腺癌(TNBC)细胞化疗耐药的分子机制。方法收集行肿瘤切除术的TNBC患者标本,通过实时荧光定量PCR和Western blot检测癌旁组织、TNBC组织、TNBC化疗耐药组织和TNBC化疗敏感组织中miR-221-3p及其PARP... 目的分析miR-221-3p通过PARP1调节三阴乳腺癌(TNBC)细胞化疗耐药的分子机制。方法收集行肿瘤切除术的TNBC患者标本,通过实时荧光定量PCR和Western blot检测癌旁组织、TNBC组织、TNBC化疗耐药组织和TNBC化疗敏感组织中miR-221-3p及其PARP1表达,取对数期MDA-MB-231细胞,将添加0.1μg/mL ADM的培养基加入细胞内,培养获得耐药的MDA-MB-231/ADM细胞。miR-221-3p inhibitor与inhibitor NC分别转染MDA-MB-231/ADM细胞,CCK-8法检测细胞药物敏感性,流式细胞仪分析细胞凋亡率,Western blot实验分析肿瘤细胞内Bax、Caspase-3、Caspase-9和Bcl-2蛋白的表达情况。TargetScan数据库预测miR-221-3p的潜在靶点,双荧光素酶报告基因实验分析miR-221-3p与PARP1之间的关系,Western blot实验检测下调miR-221-3p表达后PARP1、BRD7蛋白表达情况。PARP1 siRNA与siRNA NC分别转染MDA-MB-231/ADM细胞,分别利用CCK-8、流式细胞仪和Western blot检测细胞药物敏感性和凋亡情况。最后分析上调miR-221-3p通过PARP1对MDA-MB-231/ADM细胞药物敏感性和凋亡的影响。结果与癌旁组织相比,TNBC组织中miR-221-3p表达下调(P<0.01),PARP1表达上调(P<0.01);与TNBC化疗敏感组织相比,TNBC化疗耐药组织中miR-221-3p表达下调(P<0.01),PARP1表达上调(P<0.01)。下调了miR-221-3p表达抑制了MDA-MB-231/ADM细胞的药物敏感性,细胞凋亡率明显降低。miR-221-3p靶向PARP1,下调miR-221-3p促进了PARP1蛋白表达,而抑制了BRD7蛋白表达,PARP1 siRNA转染MDA-MB-231/ADM细胞后促进了BRD7蛋白表达和细胞凋亡,上调了细胞药物敏感性。而过表达miR-221-3p通过PARP1上调了细胞凋亡和药物敏感性。结论miR-221-3p靶向沉默PARP1增加TNBC细胞对化疗药物的敏感性。 展开更多
关键词 三阴乳腺癌 miR-221-3p PARP1 化疗敏感性
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PARP抑制剂应用后的卵巢癌三级预防
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作者 臧荣余 《肿瘤防治研究》 CAS 2023年第2期109-112,共4页
当下卵巢癌第三级预防的主要任务:患者全生命周期的管理和关怀;患者的初诊教育和培训;合格外科手术医生的培训;PARPi使用后生物学行为的再认识。手术仍然是卵巢癌治疗的基石,PARPi使用后的复发卵巢癌手术需谨慎对待。美国FDA新近撤回了P... 当下卵巢癌第三级预防的主要任务:患者全生命周期的管理和关怀;患者的初诊教育和培训;合格外科手术医生的培训;PARPi使用后生物学行为的再认识。手术仍然是卵巢癌治疗的基石,PARPi使用后的复发卵巢癌手术需谨慎对待。美国FDA新近撤回了PARP抑制剂治疗L3+化疗后复发卵巢癌的适应证,因为这三种PARPi增加30%以上的卵巢癌患者死亡风险。现有情况下,我们需要重点关注PARPi后的生物学复发和PARPi导致的耐药,尤其是复发后生存时间的改变。 展开更多
关键词 卵巢癌 三级预防 PARP抑制剂 耐药
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PARP抑制剂调节肿瘤免疫的研究进展 被引量:2
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作者 刘洋洋 盛誉乔 +1 位作者 薛瑞 秦志海 《郑州大学学报(医学版)》 CAS 北大核心 2023年第1期62-67,共6页
多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]超家族由17种具有不同功能的蛋白质组成,负责将ADP-核糖基团转移到靶蛋白以启动ADP-核糖基化,这是所有生物体中高度保守的翻译后修饰。PARP家族参与多种细胞功能的调节,包括染色质... 多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]超家族由17种具有不同功能的蛋白质组成,负责将ADP-核糖基团转移到靶蛋白以启动ADP-核糖基化,这是所有生物体中高度保守的翻译后修饰。PARP家族参与多种细胞功能的调节,包括染色质结构、转录、复制、重组和DNA修复。依据结构和功能的不同,PARP家族成员包括DNA依赖型、端锚聚合酶型、Cys-Cys-Cys-His型和macroPARP型等4种类型[1]。 展开更多
关键词 PARP抑制剂 抗肿瘤免疫 不良反应
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人脐带间充质干细胞来源外泌体在肾缺血-再灌注损伤中的保护作用及其机制研究 被引量:3
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作者 郭文文 袁圆 +4 位作者 王浩 罗豪 魏华锋 李灵玉 吕兴华 《器官移植》 CAS CSCD 北大核心 2023年第3期371-378,共8页
目的探究人脐带间充质干细胞来源外泌体(hucMSC-Exo)在肾缺血-再灌注损伤(IRI)中的保护作用,明确瞬时受体电位阳离子通道蛋白(TRPC)6/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)1信号通路在该过程中的重要作用及其调控机制。方法采用超速离心法提取h... 目的探究人脐带间充质干细胞来源外泌体(hucMSC-Exo)在肾缺血-再灌注损伤(IRI)中的保护作用,明确瞬时受体电位阳离子通道蛋白(TRPC)6/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)1信号通路在该过程中的重要作用及其调控机制。方法采用超速离心法提取hucMSC-Exo,通过透射电子显微镜(透射电镜)、纳米颗粒追踪分析和蛋白质印迹法对其进行鉴定。将SD大鼠随机分成假手术组(S组)、假手术+TRPC6抑制剂SKF96365组(SS组)、肾IRI组(IRI组)、外泌体处理组(EXO组)、外泌体+TRPC6抑制剂SKF96365组(ES组),每组6只。检测血清肌酐和血尿素氮水平,苏木素-伊红(HE)染色观察肾组织病理学改变并行Paller评分,蛋白质印迹法检测大鼠肾组织中坏死性凋亡关键分子,包括受体相互作用蛋白激酶(RIPK)1、RIPK3和混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)、TRPC6和PARP1的表达水平。结果透射电镜下观察到典型茶托样结构,纳米颗粒追踪分析结果显示所提取物质的平均直径为125.9 nm,蛋白质印迹法检测其表面标志CD9、CD63、CD81表达阳性,证实提取物为外泌体。与S组比较,IRI组血清肌酐、血尿素氮水平增加,肾组织病理损伤加重,Paller评分增加,TRPC6、PARP1蛋白相对表达量下降,RIPK1、RIPK3、MLKL蛋白相对表达量增加(均为P<0.05);与IRI组比较,EXO组血清肌酐、血尿素氮水平降低,肾组织病理损伤减轻,Paller评分降低,TRPC6、PARP1蛋白相对表达量增加,RIPK1、RIPK3、MLKL蛋白相对表达量下降(均为P<0.05);与EXO组比较,ES组血清肌酐、血尿素氮水平增加,肾组织病理损伤加重,Paller评分增加,TRPC6、PARP1蛋白相对表达量下降,RIPK1、RIPK3、MLKL蛋白相对表达量增加(均为P<0.05)。结论hucMSC-Exo可减轻大鼠肾IRI所致的坏死性凋亡,其保护机制与TRPC6/PARP1通路激活有关。 展开更多
关键词 间充质干细胞来源外泌体 瞬时受体电位阳离子通道蛋白(TRPC) 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP) 坏死性凋亡 缺血-再灌注损伤 Paller评分 血清肌酐 血尿素氮
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BRCA1/2突变和同源重组修复缺陷(HRD)检测在乳腺癌中的临床研究进展 被引量:1
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作者 冯聪 张寅斌 +4 位作者 吴菲 李佳 李超凡 王维玮 张淑群 《现代肿瘤医学》 CAS 北大核心 2023年第10期1940-1943,共4页
乳腺癌已成为发病率最高的癌症。DNA修复缺陷是乳腺癌最重要的特征之一。先前的研究表明,乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)突变是预测乳腺癌同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, H... 乳腺癌已成为发病率最高的癌症。DNA修复缺陷是乳腺癌最重要的特征之一。先前的研究表明,乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)突变是预测乳腺癌同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)最主要的生物标志物,能识别铂类药物和多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase, PARP)抑制剂治疗的获益人群。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Olaparib和Talazoparib两种PARP抑制剂,用于BRCA1/2突变的早期和晚期乳腺癌的辅助治疗。但中国尚未获批。现有研究表明,一部分非BRCA1/2突变的乳腺癌患者也具有HRD特征,可以从铂类药物或PARP抑制剂中获益。本综述总结了涉及到BRCA1/2突变、同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)基因突变和HRD状态检测的临床研究。阐明了各种检测方法在识别乳腺癌患者HRD状态和预测疗效方面的价值,并提出应尽快开发用于中国乳腺癌HRD的检测方法。 展开更多
关键词 乳腺癌 BRCA1/2 同源重组修复缺陷 临床研究 PARP抑制剂
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BRCA1/2突变乳腺癌PARP抑制剂治疗及回复突变研究进展 被引量:1
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作者 潘佳妮 曹文明 《实用肿瘤杂志》 CAS 2023年第1期86-95,共10页
近年来,多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)在乳腺癌临床研究方面进展迅速。多项研究证实,BRCA1/2突变乳腺癌患者可从中明显获益,并被各大指南所采纳。然而,获得性耐药最终导致PA... 近年来,多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)在乳腺癌临床研究方面进展迅速。多项研究证实,BRCA1/2突变乳腺癌患者可从中明显获益,并被各大指南所采纳。然而,获得性耐药最终导致PARPi的治疗失败,其中回复突变是极具特色的耐药机制,也是当前的研究热点。本文旨在对PARPi治疗BRCA1/2突变乳腺癌的作用机制、临床研究进展以及BRCA1/2回复突变与乳腺癌获得性PARPi耐药的研究进展作一综述。 展开更多
关键词 乳腺癌 BRCA1 BRCA2 PARP抑制剂 治疗 回复突变
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PARP-1抑制剂Olaparib对MCF-7乳腺癌的放疗增敏作用及乏氧显像
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作者 许阿磊 薛杨央 +3 位作者 陶伟涛 王思淇 金娟 徐慧琴 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第9期1668-1674,共7页
目的探讨PARP抑制剂Olaparib对MCF-7乳腺癌模型的放疗增敏作用,并通过^(18)F-氟赤式硝基咪唑(^(18)F-FETNIM)PET/CT监测Olaparib的放疗增敏效应。方法建立MCF-7乳腺癌模型,按随机数字表法分为对照组、Olaparib组、放疗(IR)组、Olaparib... 目的探讨PARP抑制剂Olaparib对MCF-7乳腺癌模型的放疗增敏作用,并通过^(18)F-氟赤式硝基咪唑(^(18)F-FETNIM)PET/CT监测Olaparib的放疗增敏效应。方法建立MCF-7乳腺癌模型,按随机数字表法分为对照组、Olaparib组、放疗(IR)组、Olaparib+IR组;定期测量肿瘤大小,并统计荷瘤鼠生存时间;治疗前后进行^(18)F-FETNIM PET/CT显像,定量分析肿瘤/肌肉比值(TMR)。对HIF-1α、Ki67及p53蛋白进行免疫组织化学分析;分析TMR与HIF-1α、Ki67及p53的相关性。数据分析采用配对t检验、两独立样本t检验、单因素方差分析和Pearson相关分析。结果Olaparib单独应用时对肿瘤疗效甚微,当与放疗联合时,可减缓肿瘤生长速度,延长生存周期;治疗前,各组之间的TMR值差异无统计学意义;治疗后,与IR组相比,Olaparib+IR组的TMR值明显降低,差异有统计学意义;免疫组化结果显示,与IR组相比,HIF-1α、Ki67及p53在Olaparib+IR组中表达最低(P=0.004;P=0.002;P<0.001);TMR与HIF-1α、Ki67及p53呈正相关性(r=0.918;r=0.919;r=0.914)。结论Olaparib联合放疗能够抑制肿瘤生长,延长生存周期,下调HIF-1α、Ki67及p53等生物标志物,对MCF-7乳腺癌具有放疗增敏作用,同时,^(18)F-FETNIM PET/CT显像能够动态监测肿瘤乏氧情况,反映放疗增敏疗效。 展开更多
关键词 MCF-7 PARP抑制剂 放射治疗 放疗敏感性 肿瘤乏氧 ^(18)F-FETNIM
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基于基因瘢痕评分(GSS)探索乳腺癌中的同源重组修复缺陷(HRD)
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作者 冯聪 李佳 +7 位作者 张寅斌 吴菲 刘梦洁 陈曦 李超凡 王维玮 谭清华 张淑群 《现代肿瘤医学》 CAS 北大核心 2023年第5期855-860,共6页
目的:使用基因瘢痕评分(GSS)描述中国乳腺癌人群的HRD状态,并对乳腺癌的HRD状态和临床特征进行统计学分析。方法:使用AmoyDx HRD Panel检测我院诊断的79例乳腺癌患者。根据拷贝数长度(LCN)、拷贝数部位(SCN)和拷贝数类型(TCN)确定基因... 目的:使用基因瘢痕评分(GSS)描述中国乳腺癌人群的HRD状态,并对乳腺癌的HRD状态和临床特征进行统计学分析。方法:使用AmoyDx HRD Panel检测我院诊断的79例乳腺癌患者。根据拷贝数长度(LCN)、拷贝数部位(SCN)和拷贝数类型(TCN)确定基因组疤痕得分(GSS)。HRD阳性是指BRCA突变阳性和/或GSS得分≥50。HRD得分与临床特征之间的关系通过卡方检验和Fisher’s精确检验及Wilcoxon秩和检验进行统计分析。结果:在79例患者中,BRCA突变阳性率10.1%,HRD阳性率35.4%。在TNBC患者中,HRD阳性率为80%,BRCA突变阳性率26.7%。53.4%的TNBC患者BRCA突变阴性但HRD阳性。与HRD阴性的乳腺癌相比,HRD阳性乳腺癌明显更可能是Ki-67高(P<0.05)、ER阴性(P<0.05)和PR阴性(P<0.05)的肿瘤。HRD阳性率在TNBC(80%)中也明显高于Luminal A(7.7%,P<0.001)和Luminal B(27.7%,P<0.05)。结论:GSS是乳腺癌同源重组缺陷的重要检测工具,能帮助挖掘BRCA突变阴性但HRD阳性的乳腺癌人群。HRD状态与乳腺癌的ER、PR和Ki-67状态相关。 展开更多
关键词 乳腺癌 BRCA1/2 同源重组修复缺陷 PARP抑制剂 基因瘢痕评分 临床特征
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PARP 抑制剂后线治疗BRCA2基因突变晚期胃癌一例并文献复习
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作者 许丹妮 曾江正 +2 位作者 何志慧 蔡兴锐 孙华茂 《海南医学》 CAS 2023年第15期2242-2244,共3页
胃癌是普遍公认的恶性程度比较高的肿瘤。随着肿瘤治疗进入精准治疗时代,临床上开始对胃癌患者进行特定驱动基因的检测,这有助于治疗方案的制定,为个体化肿瘤治疗提供更为全面的参考价值。本文报道一例PARP抑制剂后线治疗BRCA2基因突变... 胃癌是普遍公认的恶性程度比较高的肿瘤。随着肿瘤治疗进入精准治疗时代,临床上开始对胃癌患者进行特定驱动基因的检测,这有助于治疗方案的制定,为个体化肿瘤治疗提供更为全面的参考价值。本文报道一例PARP抑制剂后线治疗BRCA2基因突变晚期胃癌的诊治资料,以提高对胃癌中特殊基因BRCA2的认识,并为胃癌个体化治疗方案的制定提供科学依据。 展开更多
关键词 PARP抑制剂 BRCA2基因 晚期胃癌 个体化治疗 同源重组修复
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