基于PBPK模型评价三氯乙烯的职业暴露健康风险

三氯乙烯(TCE)作为脱脂和清洗剂被广泛应用于五金、电镀和电子等行业。TCE的职业暴露会产生一系列健康风险,包括过敏症和致癌等。2012年TCE被美国环保局(US EPA)和国际癌症研究机构列为1类致癌物。采用吸附管采样-热脱附/气相色谱-质谱法分析了大连市某企业车间生产工况下空气中TCE浓度。基于生理学的药代动力学(PBPK)模型预测了呼吸暴露途径下TCE在职业工人体内组织中的动态分布、代谢产物生成情况和致癌风险。TCE在不同组织中预测的最大浓度呈现出脂肪>肠>充分灌注室>支气管>非充分灌注室>肝脏>静脉血>动脉血的趋势。预测的与致癌有关的代谢产物最大浓度表现为三氯乙酸>二氯乙酸>三氯乙醛>S-二氯乙烯基-L-半胱氨酸。在监测的TCE水平(39.2±24.4)μg·m^3下,暴露8 h·d^1,连续暴露20年,基于外暴露评价的职业工人致癌风险均值为1.31×10^5,该暴露水平下,基于PBPK模型预测的TCE内暴露与外暴露计算的致癌风险水平相近,但基于具有致癌性主要代谢产物的内暴露致癌风险值是外暴露风险值的1.17~1.73倍。TCE的暴露水平越高,基于内暴露方法和外暴露方法的致癌风险评价结果差异越大。敏感性分析表明,心输出血流量和充分灌注室血流量对PBPK模型输出结果具有重要影响。不确定性分析表明,模型参数变化会显著地影响PBPK模型输出结果,但变异在可接受水平。本研究结果说明,评价TCE暴露对人的致癌风险需要考虑其在体内的分布和代谢过程。

基于PBPK模型的大鼠体内镉分布的比较:联合暴露及单独暴露

环境中同时存在着多种重金属元素,联合暴露与单独暴露时,重金属在体内的蓄积分布情况也可能有所差异。为探究重金属元素(汞、铬、砷、铅)对镉(Cd)在体内分布的影响,建立了大鼠在Cd暴露下的药代动力学(PBPK)模型,并进行了包括Cd在内5种重金属的联合毒性实验,比较了Cd单独给药与重金属混合物给药2种方式下大鼠肝脏、肾脏中的Cd浓度水平。结果表明,联合暴露高(Hg Cl23.67 mg·kg^(-1),NaAsO_2 3.67 mg·kg^(-1),CdCl_2 10.55 mg·kg^(-1),K_2Cr_2O_7 6.40 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH_3)_2·3H_2O 133.33 mg·kg^(-1))、中(HgCl_20.367 mg·kg^(-1),NaAsO_2 0.367 mg·kg^(-1),CdCl_2 1.055 mg·kg^(-1),K2Cr2O70.640 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH_3)_2·3H_2O 13.333 mg·kg^(-1))、低(HgCl_2 0.0367 mg·kg^(-1),Na As O20.0367 mg·kg^(-1),Cd Cl20.1055 mg·kg^(-1),K_2Cr_2O_7 0.0640 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH3)2·3H2O 1.3333 mg·kg^(-1))剂量组大鼠肝脏中Cd浓度分别为13.37、0.78和0.06μg·g^(-1);肾脏中Cd浓度分别为14.41、1.64和0.15μg·g^(-1)。与对照组相比,暴露组中Cd浓度有显著升高,且不同剂量组之间均有显著性差异。同剂量Cd单独暴露的PBPK模拟结果显示,肝脏及肾脏中的Cd浓度水平落在联合毒性实验结果的浓度范围内,初步推断其他4种重金属的联合暴露并没有影响Cd在大鼠肾脏和肝脏中的浓度分布。

水产动物药物代谢残留研究及创新发展方向——基于PBPK模型的残留预测技术

药物代谢动力学是应用动力学原理研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程规律的一门学科。水产动物药物代谢残留研究是制定最大残留限量(maximum residue limit,MRL)和休药期(withdrawal time,WDT)的基础。中国现已开展了不少水产动物药物代谢残留研究,但创新发展方向尚不够明确。本文阐明药物残留超标是中国水产品质量安全的主要问题之一,介绍并说明了现有药物残留监管体系的不足及原因,概述了生理药动学模型的起源及其在药物残留规律外推和预测上的功能、优势及发展历程,综述了其在畜牧和水产领域的研究现状,在此基础上,立足于中国水产养殖产业现状、质量安全现状和监管需求,从药物残留预测角度,指出并构想未来中国水产动物药物代谢残留研究与创新发展的方向:研究建立基于PBPK模型的水产动物药物代谢残留预测方法和技术。

基于PBPK模型铜锌联合毒性健康风险评价

针对多种重金属同时存在于环境介质中、相互影响产生联合毒性作用的现状,以药代动力学(PBPK)模型为基础,通过内效应综合危害指数法计算2种重金属的危害指数,研究铜、锌联合暴露情境下的人体健康风险。将此方法应用于华东某铅锌矿区周边村民健康风险评价实例,计算通过饮用水暴露下的人体健康风险。结果表明,虽然村民实际暴露剂量均低于铜、锌经口摄入的安全剂量,但铜、锌联合作用对周边居民各器官组织造成的危害指数偏高,危害指数随时间变化而变化,呈现先上升、到达峰值后缓慢下降的趋势,在整个暴露时段内危害指数最高值达1.08,最小值0.60,平均值为0.75。实例证明,在健康风险评价中对联合毒性效应定量化表征,能为风险管理和决策提供更准确、全面的支持。

烧烤场景中基于PBPK模型的人群PAHs暴露评估

为探究烧烤场景中人群多环芳烃(PAHs)的暴露特征与健康风险,使用美国环保署推荐的计算模型和基于生理的药代动力学模型(PBPK)模拟了我国人群的PAHs外暴露剂量和健康风险以及内暴露剂量变化情况。结果表明:1)普通居民和职业人群的日均苯并[a]芘等效摄入剂量为(50±3)ng·d^(-1)和(179±98)ng·d^(-1),其终生致癌风险为7.57×10^(-7)~1.28×10^(-5),均在可接受范围内;2)普通居民暴露后体内组织中PAHs内暴露标志物芘的最大浓度范围依次为肝(6.52~8.67 ng·L^(-1))>肾(0.97~1.12 ng·L^(-1))>静脉血(0.71~0.94 ng·L^(-1))>皮肤(0.64~0.75 ng·L^(-1))>脂肪(0.36~0.56 ng·L^(-1)),职业人群暴露后体内组织芘最大浓度为脂肪(2.97ng·L^(-1))>皮肤(1.14 ng·L^(-1))≥肾(1.14 ng·L^(-1))>肝(0.57 ng·L^(-1))>静脉血(0.17 ng·L^(-1));3)膳食是普通人群的主导暴露途经,会导致肝组织浓度最大;呼吸和皮肤接触是职业人群的主导暴露途经,会导致脂肪组织浓度最大;4)暴露标志物芘的组织总富集量关系为职业人群(48 ng·d^(-1))大于普通人群(6~11 ng·d^(-1))。

基于贝叶斯的苯并(α)芘PBPK模型优化与健康风险评估应用

应用基于生理的药代动力学(PBPK)模型预测苯并(α)芘(BaP)暴露的人体内部剂量,基于贝叶斯的马尔科夫链蒙特卡洛模拟(MCMC)方法对模型参数进行校准和优化,最后运用已优化的模型对BaP内暴露基准值进行推导.研究发现,基于贝叶斯的MCMC方法对模型后验参数校准后,模型精度明显提高,两个数据集验证结果显示残差平方和分别降低了72%和94%.PBPK模型以BaP和子代谢物3-羟基苯并(α)芘(3-OHBaP)的体内动力学过程为结构基础,模拟BaP体内浓度分布大小为脂肪>肾脏>皮肤>缓慢灌注组织>快速灌注组织>静脉血>肝脏;3-OHBaP体内浓度分布大小为肾脏>快速灌注组织>脂肪>肺>静脉血>缓慢灌注组织>肝脏>皮肤.敏感性分析显示,快速灌注组织-血分配系数对模型输出影响最大,灵敏度系数超过了200%;排泄系数影响最小,只有肾小球过滤率K_(BR)的灵敏度系数超过了1%.以美国国家环境保护局推荐的参考浓度2.0×10^(-6)mg/m^(3)为外暴露安全基准值,基于PBPK模型推导了职业暴露的BaP生物监测当量(BE),结果显示BE值为0.405pmol/mol肌酐(尿液3-OHBaP平均浓度),为基于人体内暴露剂量水平进行定量健康风险评估奠定了基础.

基于PBPK模型的在体单向肠灌流技术对苷元成分的适用性分析评价

在体单向肠灌流技术(single-pass intestinal perfusion,SPIP)是生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)研究化合物渗透性的常用载体。随着BCS在中药领域的应用与深入,采用SPIP模型研究中药成分的肠吸收也愈来愈普遍。该研究基于SPIP模型在某些中药渗透性研究的局限性问题上,推测苷元可能比苷更适合采用SPIP模型研究肠吸收问题,并对其在苷元成分的适用性方面进行了分析和评价。以槲皮素、大豆苷元、芒柄花素、染料木素和甘草次酸为研究对象,通过SPIP的定量研究评估这几种苷元成分的肠道通透性并做人体有效渗透系数(Peff)和吸收分数(Fa)的预测。结合多种渗透性研究方法的文献对比分析及基于生理的药代动力学(physiologically based pharmacokinetic models,PBPK)模型对苷元成分的人体吸收预测,以进一步说明SPIP模型是研究中药苷元渗透性及预测人体吸收的良好工具,为单向肠灌流技术和BCS在中药成分的肠吸收研究方面提供数据基础及理论参考。

阿奇霉素成人药动学数据外推至儿科人群中的PBPK模型与异速生长模型的比较研究

目的通过建立阿奇霉素的成人-儿童转化模型,为儿科临床用药提供指导性的建议,降低儿童用药风险,实现儿童临床个性化用药。方法查阅相关文献,利用成人的临床阿奇霉素口服给药试验的受试者生理参数结合阿奇霉素的药物特异参数,通过建立异速生长模型,生理药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,根据文献提取的儿童个体口服阿奇霉素临床数据验证这2个模型的参数缩放公式的正确性。进一步利用这2种模型模拟出儿童相关药动学参数并计算出这些参数的相对偏差和相对标准误差。结果通过模拟发现2个模型得到的药动学参数cmax、tmax、AUC0-∞实测值接近,都在文献范围内,可认为2模型的参数转化公式正确。进一步计算参数的相对偏差和相对标准误差,成人-儿童PBPK预测模型的cmax、tmax、AUC0-∞的相对偏差和相对标准误差都比异速生长模型的小。结论阿奇霉素PBPK模型预测儿童药动学参数较异速生长模型要好。本研究所应用的口服用药成人-儿童模型特异性参数的缩放公式,经阿奇霉素验证成功,可以外推至其他药物,为其他口服给药的成人-儿童模型转化提供便利。

应用暴露相关的剂量估算模型(ERDEM)构建甲胺磷的大鼠生理药代动力学/药效学(PBPK/PD)模型

目的为了解有机磷类杀虫剂——甲胺磷在大鼠体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性。方法采用暴露相关的剂量估算模型(ERDEM)构建大鼠的生理药代动力学/药效学模型。模型结构包括完整的胃肠道、肝脏代谢、尿排泄、粪便消除以及甲胺磷对乙酰胆碱酯酶(ACh E)的双分子模式抑制。结果该模型可对多种给药途径后的血药浓度进行拟合。尿中累积排泄率为剂量的52.7%,粪消除为剂量的2.4%(相应的实验数据为52%和2.7%)。对大鼠血液及脑内ACh E活性亦有近似的模拟。对一组未用于模型优化的血ACh E活性剂量效应的模拟证明模型具有优良的预测能力。结论所构建的甲胺磷的大鼠PBPK/PD模型有助于甲胺磷的健康风险评估和多个有机磷的累积风险评估。

应用ERDEM模型为涕灭威及其代谢物构建大鼠和人的PBPK/PD模型研究

目的为构建涕灭威在大鼠和人的生理药代动力学/药效学(PBPK/PD)模型,以进一步了解涕灭威在两物种体内的转化过程,从而用于其风险评估。方法采用暴露相关的剂量估算模型(Exposure-relateddose estimating model,ERDEM)的构建平台进行模型构建。两个物种的模型结构均包括完整的胃肠道、肝脏代谢、尿排泄、粪便消除以及涕灭威和两个氧化代谢产物—涕灭威砜和涕灭威亚砜所致的双分子模式的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制。模型的生理、生化和物理化学参数值从公开文献中获得或者通过对实验数据的拟合后优化而成。结果大鼠模型的模拟表明,经口给药0.4 mg/kg的涕灭威的整体半衰期为1.35 h;96.6%的暴露剂量(对比实测值91.6%)于给药后144 h从尿中排出;经口给药0.33 mg/kg,血液最低AChE活性被抑制(0.35 h时,为正常对照的31%,对比实测的0.5 h 42.5%)。人体模型模拟经口暴露涕灭威0.05 mg/kg表明,血中最低AChE活性在1 h时为正常对照的76.9%(对比测得值75.3%)。结论模拟表明,模型预测与实验数据基本一致。因此,在ERDEM中构建的PBPK/PD模型有助于因涕灭威暴露而进行的健康风险评估。

基于PBPK建模预测五味子甲素和五味子醇甲在大鼠和人体内的药动学行为

目的建立五味子甲素、五味子醇甲生理药代动力学（PBPK）模型,预测两者在大鼠和人体内药动学行为.方法通过文献和实验获得五味子甲素、醇甲建模所需参数,用Simcyp建立大鼠和人的五味子甲素及醇甲的PBPK模型,并利用文献报道的体内数据进行模型验证,求出观察值和预测值暴露量的折叠误差,对所建模型的准确度进行检验.折叠误差〈2,说明预测准确.结果建立的五味子甲素♂大鼠和人的PBPK模型暴露量的折叠误差分别为1.26、2.14;五味子醇甲灌胃给药♂大鼠的PBPK模型暴露量的折叠误差为1.39.结论建立的大鼠和人的五味子甲素PBPK模型预测性好,结合体外药效实验获得的IC50等数据,可以更合理地设计体内药理实验或临床试验.

贵州省典型铅锌矿区居民血液总汞和甲基汞暴露及健康风险模型预测评估

汞是铅锌矿石的常见伴生元素,铅锌冶炼活动会给当地居民带来潜在汞暴露风险.为了解铅锌矿区居民血液汞暴露及健康风险,选择贵州省赫章县为研究区域,以贵阳市为对照区,分别采集居民血液样品418和118份,利用冷原子荧光法测定其总汞和甲基汞含量,结合年龄和性别分析血液总汞与甲基汞含量特征,估算育龄期妇女头发甲基汞含量并进行甲基汞暴露致新生儿IQ (智商)损失评估,利用单区室PBPK (生理药代动力学)模型预测居民甲基汞ADI (日均摄入量).结果表明:(1)铅锌矿区(赫章县)和对照区居民血液总汞含量几何均值分别为(3.11±5.05)和(1.83±1.19)μg/L,范围分别为0.63~54.26和0.46~11.88μg/L,分别有21.5%和0.85%的血液样本总汞含量超过人体血液总汞安全限值(5.8μg/L).(2)铅锌矿区成年居民和0~6岁儿童血液总汞含量分别为(2.80±3.85)和(2.49±2.08)μg/L,分别有77和7人血液总汞含量超过5.8μg/L,超标率分别为24.37%和10.61%,存在潜在总汞暴露风险.(3)斯皮尔曼相关性分析显示,铅锌矿区居民血液总汞和甲基汞含量分别与年龄(R=0.108,P<0.05)和性别(R=-0.185,P<0.05)相关,老年人较其他年龄段人群总汞暴露的风险更高,其血液总汞含量达(5.29±5.03)μg/L;男性血液甲基汞含量[(0.24±0.32)μg/L]高于女性[(0.18±0.22)μg/L].(4)蒙特卡洛模型模拟结果显示,铅锌矿区和对照区育龄妇女头发甲基汞平均含量分别为(0.07±0.11)和(0.11±0.13)mg/kg,范围分别为0~11.81和0~5.74 mg/kg,其中铅锌矿区2.27%的育龄期妇女头发甲基汞含量超过发汞临界值(0.58 mg/kg),导致IQ评分为70~70.18分范围内的约0.05%的婴儿从IQ正常转变为MMR (轻度智力低下).(5)单区室PBPK模型预测表明,铅锌矿区和对照区居民甲基汞日均摄入量分别为(0.005±0.006)和(0.007±0.008)μg/kg,分别有0.082%和0.013%的居民甲基汞日均摄入量超过RfD (参考剂量值,0.1μg/kg).研究显示:铅锌矿区成年居民和0~6岁儿童血液总汞含量高于国内其他地区,男性血液甲基汞含量明显高于女性;铅锌矿区约2.27%的育龄期妇女头发甲基汞含量超过发汞临界值,可致IQ评分在70~70.18分范围内的约0.05%的婴儿从智力正常转变为MMR;铅锌矿区居民甲基汞非致癌风险高于对照区.

基于化合物结构预测人体ADME/PK性质的效能评价

目的:整合定量结构性质关系(QSPR)模型预测化合物在人体的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)性质参数和基于生理药代动力学(PBPK)模型预测人体药代动力学(PK)曲线的方法,并评价该方法的预测能力。方法:以文献报道的具有体外实测理化、生物药剂学性质和临床观测PK性质的14个化合物作为模型药物。采用ADMET Predictor软件的QSPR模型预测各个化合物的理化与生物药剂学参数,将上述预测的参数加载到GastroPlus软件的PBPK模型中预测各个化合物经口服给药后在人体的PK曲线以及主要PK参数。对比预测与实测ADME/PK参数间的差异,以评估所用模型的预测效能。结果:QSPR模型预测的理化与生物药剂学性质参数与观测值间的绝对值较为接近,两者具有较好的线性关系(大部分参数的相关系数均接近或超过0.7);14个化合物中,有6个化合物(43%)的最大血药浓度(C_(max))预测值落在观测值的2倍误差范围内,9个化合物(64%)的C_(max)落在观测值的3倍误差范围内;有7个化合物(50%)的血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)预测值落在观测值的2倍误差范围内,8个化合物(57%)的AUC落在观测值的3倍误差范围内。结论:联合QSPR和PBPK模型可用于评估化合物的ADME性质并进一步预测人体PK特征。经过当前工作的验证,表明该方法具有较高的预测能力。

国产氨苄西林胶囊质量评价

目的对国产氨苄西林胶囊的质量现状进行评价。方法按照国家评价性抽验计划的总体要求,采用现行质量标准检验结合探索性研究,对31家企业的203批次氨苄西林胶囊样品进行统计分析。结果按现行标准检验,203批次样品全部符合规定;建立了氨苄西林聚合物的测定方法,按USP39规定限值判定样品合格率为99.5%;本品制剂以氨苄西林噻唑酸和氨苄西林聚合物为主要杂质,杂质主要由原料引入,样品中杂质的种类基本一致,但杂质含量及分布有较大变化;不同生产厂家胶囊的溶出行为差异显著,PBPK模型初步预测表明氨苄西林胶囊样品的体外溶出曲线差异对体内吸收未见明显影响,溶出度可能不是影响该药在体内吸收的限速因素。结论国内氨苄西林胶囊质量总体良好,现行质控标准需进一步完善。建议对原料工艺进行优选,以提高产品质量。

系统生物学在中药ADME性质研究中的应用

本文从中医的研究角度综述了系统生物学的定义、研究框架、范围和方法论特点,并以PBPK和PBPD研究为实例,详述了系统生物学方法论在药学研究中的最新应用和进展,阐明了系统生物学是还原论基础上的整体论。中医药是中医整体辩证理论指导下的复杂体系,拟乘系统生物学之势将面对诸多基础问题的挑战,然而中药ADME性质的阐明将成为中医药系统生物学研究的基石,从而将分子水平和整体水平有力地衔接起来。本文中同时简略地综述了作者研究组在该领域的有益尝试,结果表明中药的早期ADME性质研究方法将是揭开中药之谜并过渡到系统生物学水平的有力手段。

苯暴露的致癌风险评价

为建立苯暴露风险的定量研究方法,利用生理药代动力学(PBPK)模型与剂量—反应关系,进行苯暴露的致癌风险评价。采用美国环保署推荐的PBPK模型模拟软件,计算苯经吸收转化后进入人体的数据。将模拟得到的内剂量代入致癌风险计算公式中,得到苯暴露的致癌风险,并利用蒙特卡洛模拟方法确定风险概率分布,进行不确定性分析。最后将此健康风险评价方法应用于天津某大型石油化工企业,分析工人苯暴露下的致癌风险。结果表明,工人苯暴露的致癌风险明显超过了最大可接受风险值1×10-4,需要采取相关措施降低风险。

基于PBPK⁃TO模型预测CYP3A4调节剂对卡博替尼PK/PD的影响

目的建立卡博替尼的生理药动学及其主要靶点的靶点占有率联用(PBPK⁃TO)模型,并预测CYP3A4的调节剂(抑制剂和诱导剂)对其PK/PD的影响。方法通过运用公式和收集参数,建立卡博替尼的PBPK模型,利用文献实测值进行验证,并联合主要靶点的结合、解离速率常数(k_(on)、k_(off))搭建成PBPK⁃TO模型;通过结合CYP3A4竞争型抑制剂酮康唑、时间依赖抑制剂地拉韦啶和诱导剂利福平的PBPK模型,研究其对卡博替尼的PK/PD的影响。结果成功建立了卡博替尼PBPK⁃TO模型;联合用药时,酮康唑、地拉韦啶和利福平对卡博替尼最大血药浓度(c_(max))和激酶靶点的最大靶点占有率(TO_(max))均无显著性影响;酮康唑能使卡博替尼血浆药物浓度⁃时间曲线下面积(AUC_(0⁃t))增加34%,3个主要靶点的靶点占有率大于60%的持续时间(D_(TO>60%))均增加30%以上;地拉韦啶能使卡博替尼AUC_(0⁃t)增加16%,3个主要靶点的D_(TO>60%)均增加20%以上;利福平能使卡博替尼AUC和靶点的D_(TO>60%)减少70%以上。此外,也研究了联合用药时临床合理的剂量调整方案,当单独使用卡博替尼60 mg作为治疗剂量时,与酮康唑联用剂量需要降低至40 mg;与地拉韦啶联用,不需要调整剂量;与利福平联用时,剂量需要增加到80 mg。结论建立的PBPK⁃TO模型能较好地预测CYP3A4抑制剂、诱导剂对卡博替尼PK/PD的影响,为药物相互作用模型研究和临床使用剂量调整提供新思路。

曲妥珠单抗-药物共轭物(T-DM1)临床前药物代谢动力学研究及人体药物代谢动力学预测

本试验通过临床前药物代谢动力学(PK)和毒理学研究结果,对曲妥珠单抗-药物共轭物(T-DM1)的人体PK特性进行了预测,并探讨了目前广泛采用的预测方法的不足和可能的解决途径。本试验首先进行了动物试验,包括大鼠急性毒性试验和食蟹猴PK试验,通过试验获得了T-DM1的总抗体、偶联抗体和游离小分子药物emtansine(DM1)的PK参数,随后基于这些参数,使用异速增长模型和种属-时间不变法,对总抗体和偶联抗体的人体PK特性进行了预测。此外,通过参考近年的一些相关研究,探讨了如何基于动物生理药动学(PBPK)模型,更科学地预测抗体偶联药物中小分子药物的人体PK和分布特性。