替代动物实验中的体外-体内外推方法

危害和暴露数据的匮乏是化学物质风险评估面临的艰巨挑战。21世纪以来,使用高效经济的非动物试验方法替代传统的资源消耗型动物试验已成为必然趋势,形成了以体外测试(in vitro)、计算机模拟(in silico)、交叉参照(read across)和体外-体内外推(IVIVE)等新路线方法学(NAMs),为下一代健康风险评估(NGRA)提供了新的解决方案。NAMs的主流技术路线利用体外测试方法获得化学物质的吸收、分布、代谢和排泄数据(ADME)构建毒代动力学(TK)模型、利用高通量体外测试和有害结局路径(AOP)等方法获得毒效动力学(TD)参数,代替传统危害评估中的动物实验方法。其中,IVIVE是沟通体外测试数据与动物试验数据等效链接的桥梁。本文从IVIVE的方法内涵与策略、生理毒代动力学模型(PBTK)技术框架与IVIVE流程、应用典型案例、风险管理实践等多角度综述分析IVIVE在推进替代动物实验方法应用以及在风险评估研究前沿中的重要地位,并以TK-IVIVE为重点讨论其在食品中化学物质风险评估与管理中的策略和应用。

结合体质量生长函数的幼年大鼠毒死蜱经口暴露PBTK/TD模型的研究

目的:结合体质量生长函数,构建幼年大鼠毒死蜱(CPF)经口暴露生理基础毒代动力学及毒效应学(PBTK/TD)模型,并进行验证。方法:首先进行模型构建与验证,包括划分模型房室,确定所需参数;拟合大鼠体质量生长函数方程;编写微分方程和软件程序;利用动物实验数据优化参数,进行参数灵敏度分析和模型验证。然后进行动物实验,21日龄雌性SD大鼠按体质量随机分成对照组和12.5、25.0、50.0 mg/kg剂量组,一次性经口灌胃毒死蜱,在给药后1、3、6、12和24 h收集大鼠血清和大脑皮质,并测定各个时间点的血清毒死蜱(CPF)和3,5,6-三氯-2-吡啶(TCP)浓度,血清和大脑皮质乙酰胆碱酯酶(AChE)活力。结果:实验数据显示血清CPF和TCP浓度随时间先上升后下降,在3 h到达峰值,血清和皮质ACh E活力随时间先下降后上升,血清ACh E在6 h达最低值,皮质AChE在12 h达最低值。模型曲线与实验结果的变化趋势一致,模型的拟合预测情况较好;外推时会出现高估或低估的情况。结论:本模型结构和参数设计合理,且具备一定的外推能力,适用于个体平均水平的预测,但模型仍需要进一步改进。

应用PBTK/TD模型研究毒死蜱经口重复染毒幼年大鼠的毒代动力学及毒效应学

目的:应用PBTK/TD模型研究幼年大鼠经口重复暴露毒死蜱(CPF)的毒代动力学及毒效应学。方法:21日龄雌性SD大鼠按体质量随机分成对照组、1.0、2.5、5.0、10.0和15.0 mg/kg毒死蜱剂量组,每天1次,连续灌胃10 d,在第3、6、10和11天收集血清和大脑皮质,测定血清CPF和3,5,6-三氯-2-吡啶(TCP)浓度、血清和皮质的乙酰胆碱酯酶活力(ACh E)活力;收集第3、6和11天的尿液,测定尿液TCP累积量。在幼年大鼠毒死蜱经口暴露PBTK/TD模型中输入暴露条件,模拟各个指标的时量变化曲线。结果:以24 h为1个周期,每次染毒后血清CPF和TCP浓度随时间的增加先上升后下降,与对照组间的差异具有统计学意义(P<0.05)。血清和皮质ACh E活力随时间亦呈周期性变化,均随着染毒剂量的增加而减小,具有统计学意义(P<0.05);而在停止染毒后第1天,血清ACh E活力显著恢复,具有统计学意义(P<0.05)。结论:毒死蜱在重复染毒时,毒代谢动力学与毒效应学指标均呈周期性变化,其持续暴露会使血清和大脑皮质ACh E维持在一定的抑制水平,停止暴露后可显著恢复。

生理毒物动力学模型数值求解研究

研制一种计算生理毒物动力学 ( PBTK)数学模型的简易方法 ,模拟和预测职业接触化学物机体生物材料中的含量 ,该方法有助于研究者对生理模型的直观理解 ,能定量模拟化学物在机体内的分布和代谢 。

生理毒代动力学模型及其在有机污染物水生生态毒理研究中的应用

人类生产和生活使用各种人工合成的化学品,种类和数量急剧增长,对生态系统和人体健康造成了极大威胁。因此,亟需采用高效的方法对数量巨大的化合物进行毒性评价。对生理毒代动力学(PBTK)模型的建立过程及其在污染物生态毒理研究中的应用进行了综述。PBTK模型,又称生理药代动力学(PBPK)模型,是利用生理学和解剖学等原理,将生物体简化为用血流连接的肝、肾和脂肪等各组织器官房室,模拟化合物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。模型参数包括生理参数和生化参数2个部分,可用MATLAB等软件进行模拟。模型已应用于数百余种有机污染物在鱼体等水生生物体的毒代动力学模拟。已有模拟结果能够预测化合物在生物体内的有效剂量,对化合物毒性进行评估,并可用于不同物种、不同剂量和不同暴露途径间的外推,有力推进了污染物生态毒理研究工作的开展。

海洋哺乳动物体内新污染物生理毒代动力学模型研究进展

新污染物治理是国家重大需求,海洋是新污染物重要的汇。新污染物进入海洋环境后,威胁海洋生物的生存,尤其对食物链顶端的海洋哺乳动物存在较大风险。生理毒代动力学(physiologically based toxicokinetic,PBTK)模型可以关联新污染物环境浓度与生物体内浓度,定量描述新污染物在海洋哺乳动物体内的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)过程,预测靶器官中新污染物的积累趋势,有助于对海洋生态系统进行风险评估。本文概述了PBTK模型的构建方法和海洋哺乳动物体内新污染物PBTK模型的研究进展,并对未来PBTK模型的发展和应用进行了展望。

水产品相对生物利用度及在镉暴露风险评估中的应用

【目的】了解不同种类水产品镉的相对生物利用度(RBA)值,进一步优化和验证镉的生理毒代谢动力学(PBTK)模型,优化食品安全风险评估中定量评估的内外暴露关联机制,并推导出镉的暂定每日耐受摄入量(PTDI)值。【方法】使用4周龄balb/c雌性小鼠测定不同水产品中镉的RBA,进一步结合上海市居民镉的内外暴露数据,考虑性别及镉在不同食品中的RBA的差异,使用近似贝叶斯-马尔科夫链-蒙特卡洛算法(ABC-MCMC algorithm)优化镉代谢的PBTK模型,计算出PTDI。【结果】除扇贝和鱿鱼外,水产品样品的RBA均<1,说明水产品中镉的吸收率低于镉的氯化物形式。鱿鱼、扇贝RBA较高,可能由于其中内脏镉的存在形式有利于镉的吸收,以及其本身镉浓度较高。炒制(温度<160℃)可降低镉的吸收,而炸制(温度>160℃)或增加镉的吸收。优化后的模型参数收敛性良好且模型能根据镉的外暴露量对尿镉进行合理估计,根据优化后的单腔室模型推导出以体重计的PTDI值为0.4664μg·(kg·d)^(-1)。【结论】不同食物中镉的RBA差异较大,除鱿鱼和扇贝外,RBA均<1,烹调加工会影响食物的RBA。对于PBTK模型的构建,不仅考虑了性别差异对镉代谢的影响,还将得出的RBA数据纳入模型对吸收率相关系数进行优化调整。相较于未经RBA调整的模型,调整后的模型对尿镉的预测能力增强,为食品安全风险评估提供了更加准确的新方法。

基于生理毒代动力学模型和剂量-反应模型的苯暴露健康风险评价方法

目的建立一种基于生理毒代动力学(PBTK)模型和剂量-反应模型来评价职业暴露导致的健康风险的定量方法,为我国职业健康风险的定量研究提供理论依据。方法利用生理毒代动力学模型,模拟预测苯暴露人群在环境暴露水平下有害物质的体内分布转化代谢数据。将得到的内剂量数据(如,总代谢量)代入适当的内剂量-反应模型,求解致癌风险值。通过将由此方法计算得到的两个流行病学实例的风险值与实际白血病发病率进行比较,来验证本方法。结果由本方法计算得到,中国苯暴露工人的致癌风险值为1.52×10-4～1.19×10-3,土耳其制鞋工人的致癌风险值为1.34×10-3～2.47×10-3。而这两个职业暴露人群的白血病实际发病率分别为1.05×10-3和1.79×10-3。结论本方法可以定量评估对人体有害的职业暴露危险源,比较准确地预测暴露工人的致癌概率,可为职业伤害的预防和管理提供科学依据。