炎调方通过PD-1/PD-L1通路抑制脓毒症大鼠T淋巴细胞衰竭的实验研究

目的研究炎调方对脓毒症大鼠T淋巴细胞及T淋巴细胞表面表面程序性死亡蛋白(PD-1)、程序性死亡蛋白配体(PD-L1)表达的影响。方法SD大鼠(雄性)分为正常组、假手术组、模型组和炎调方组。盲肠结扎穿孔(CLP)制备脓毒症大鼠模型,于造模后12、24、48、72 h采集外周血处死大鼠(每个时间点各5只大鼠),采用流式细胞分析法测定CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)比例;双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定CD4^(+)及CD8^(+)表面PD-1、PD-L1表达水平。结果白介素-6(IL-6)在脓毒症模型组12 h分泌达到高峰后逐渐下降,降钙素原(PCT)在模型组24 h达到高峰后逐渐下降;炎调方组在12 h降低IL-6的水平(P<0.05),24 h时明显降低IL-6、PCT的水平(P<0.01)。模型组CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)比例早期分泌开始减少,48 h分泌达最低点(P<0.01);炎调方组在48 h时可升高CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)比例,提高CD4^(+)/CD8^(+)的比值而具体调节T细胞活化和增殖的功能。模型组CD4^(+)、CD8^(+)表面PD-1、PD-L1表达水平早期24 h即表达增多(P<0.01),72 h表达最多;炎调方组24 h时即可抑制PD-1、PD-L1的表达水平而具体改善T细胞衰竭的作用。CD4^(+)的比例与CD4^(+)表面PD-1、PD-L1的表达呈负相关(P<0.01);CD8^(+)比例与CD8^(+)表面PD-1、PD-L1的表达呈负相关(P<0.01)。结论脓毒症早期48 h内即出现了T细胞活化和增殖的功能衰竭引起的T细胞免疫抑制。炎调方能在脓毒症早期改善T细胞活化和增殖的功能,其机制可能与抑制PD-1/P-L1通路有关。

安胃汤抑制CAG大鼠PD-1/PD-L1信号轴免疫逃逸机制研究

背景众多证据表明免疫逃逸在肿瘤形成过程中扮演重要角色,慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是胃癌的癌前疾病.安胃汤被发现可改善CAG临床症状及病理表现,实现CAG的逆转,该作用是否与免疫逃逸机制相关有待进一步研究.目的从细胞免疫逃逸角度,探讨程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡受体配体-1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)信号轴与安胃汤对CAG模型大鼠疗效之间的关系.方法采用1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidine,MNNG)慢性萎缩性胃炎大鼠模型,应用不同剂量安胃汤及维酶素片进行干预;HE染色观察安胃汤对CAG模型大鼠胃黏膜炎症细胞浸润及组织形态改变的影响;免疫组化检测CAG模型大鼠胃黏膜组织PD-1、PD-L1蛋白表达;ELISA检测血清CD4^(+)、CD8^(+)水平变化;qPCR检测CAG模型大鼠胃黏膜PD-1mRNA、PD-L1mRNA表达;Western-blot检测CAG模型大鼠胃黏膜组织PD-1、PD-L1蛋白表达.结果免疫组化结果示:与模型组和维酶素组比较,安胃汤高、低剂量组PD-L1表达均较低(P<0.01,P<0.05).ELISA实验结果示:与模型组比较,安胃汤高剂量组CD4^(+)表达及CD4^(+)/CD8^(+)比值升高(P<0.01,P<0.05),安胃汤各组和维酶素组CD8^(+)表达降低(P<0.01);与维酶素组比较,安胃汤高剂量组CD8^(+)表达降低(P<0.05).qPCR实验结果显示:与模型组比较,安胃汤高剂量组和维酶素组PD-1mRNA表达下降(P<0.01),安胃汤高、中剂量组PD-L1mRNA表达下降(P<0.01,P<0.05).Western-blot实验结果显示:与模型组比较,安胃汤高、中剂量组PD-1/Actin,PD-L1/Actin表达下降(P<0.01,P<0.05).结论安胃汤抗CAG作用可能与抑制PD-1/PD-L1信号通路诱导的细胞免疫逃逸有关.

PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床进展

PD-1/PD-L1是维持机体稳态的免疫检查点共抑制分子,与肿瘤免疫逃逸密切相关。目前全球已有22款PD-1/PD-L1单抗获批用于治疗各类恶性肿瘤,然而小分子抑制剂的研发却进展缓慢。自2015年百时美施贵宝公司公开第一份联苯类化合物专利以来,至今已有15款PD-1/PD-L1小分子抑制剂进入临床开发。本文从简介PD-1/PD-L1的结构和信号通路出发,分析部分PD-1/PD-L1小分子抑制剂的临床前研究,侧重综述该类小分子抑制剂临床研究的进展。

积极情感体验护理干预在PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌病人中的应用

目的:探讨积极情感体验护理干预模式在程序性死亡分子1(PD-1)/程序性死亡分子配体1(PD-L1)抑制剂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)病人中的应用价值。方法:选取本院于2022年1月—2023年1月收治的80例NSCLC病人作为研究对象,所有病人均给予PD-1/PD-L1抑制剂治疗,根据入院时间的先后顺序将先行PD-1/PD-L1抑制剂治疗的40例病人纳入对照组,实施常规护理措施;后行治疗的40例病人纳入研究组,实施积极情感体验护理干预模式。干预3个月后,比较两组干预前后希望水平、心理状态以及生活质量评分。结果:干预后研究组希望水平评分高于对照组(P<0.05);干预2周、干预后研究组SDS、SAS评分低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);干预后,研究组FACT-L评分及各维度评分均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:积极情感体验护理模式可有效改善NSCLC病人的负面情绪,提高病人希望水平,提高病人生活质量,确保PD-1/PD-L1抑制剂治疗顺利进行,促进病情康复。

基于FAERS数据库的PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关不良事件信号分析

目的基于美国FAERS数据库挖掘帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗的免疫相关不良事件(irAE)信号,为降低临床用药风险和药品上市后安全性监测提供导向和参考。方法提取美国FAERS数据库2012年第四季度至2022年第一季度的不良事件报告,采用报告比值比法、MHRA综合标准法、贝叶斯置信递进神经网络法(BCPNN)展开信号检测,应用标准MedDRA分析查询(Standardized MedDRA Queries,SMQ)在特定“免疫介导/自身免疫性疾病”中广义检索irAEs信号,分析四种PD-1/PD-L1抑制剂导致irAEs的共有特征。结果统计分析结果显示,纳武利尤单抗不良事件报告数最多且逐年增幅最大,不良事件患者中男性群体和老年群体占比较高,且主要临床结局为其他严重的重要医疗事件、住院和死亡。信号检测结果显示,四种PD-1/PD-L1抑制剂共检出23个irAEs信号,包括脑炎、重症肌无力、甲状腺疾病、类天疱疮、结肠炎、肌炎、肝炎、暴发性1型糖尿病等,累及11个系统器官分类(SOC);其中年龄差异性信号较多,主要表现为免疫性血小板减少症、肌炎、心肌炎在老年群体中高发。结论PD-1/PD-L1抑制剂irAEs信号累及SOC范围较广泛,建议临床用药前详细询问患者既往病史,尤其需要关注老年群体的用药风险,加强免疫相关不良事件的早期管理和迅速评估;注重中国用药群体免疫相关不良事件数据的收集和分析,挖掘其不良反应特征,不断完善药品说明书,促进我国临床安全、合理使用PD-1/PD-L1抑制剂。

PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗对晚期非小细胞肺癌二线及以上患者预后转归的影响

目的探究真实世界中程序性死亡蛋白1(Programmed Death Protein 1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(Programmed Death Protein Ligand 1,PD-L1)抑制剂治疗对晚期非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)二线及以上患者预后转归的影响。方法选取2019年1月—2023年7月涟水县人民医院就诊的112例晚期NSCLC二线及以上患者为研究对象,依据治疗方法分为两组,每组56例,对照组接受二线及以上单药化疗,观察组接受PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗,对比两组生存质量、无进展生存期、总生存期及不良反应发生率。结果化疗4个周期后,观察组生存质量评分显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组无进展生存期、总生存期显著优于对照组,差异有统计学意义(P均<0.05)。观察组不良反应发生率显著低于对照组,且观察组高血压发生人数显著少于对照组,差异有统计学意义(P均<0.05)。结论晚期NSCLC患者二线治疗中PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗能提升患者生存质量,降低其不良反应发生率。

PD-1/PD-L1抑制剂在转移性结直肠癌中的应用研究进展

结直肠癌是目前全球常见恶性肿瘤之一,近年来其发病率和死亡率逐年上升。由于早期结直肠癌具有症状隐匿的特点,多数患者初诊时已发展为中晚期。对于IV期的转移性结直肠癌(mCRC),手术辅以放化疗治疗mCRC患者的5年生存率较低。随着近年来免疫学的发展,程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂已在多种恶性肿瘤的治疗中取得突破性进展,能提高部分mCRC患者尤其是错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型患者的疗效,并获得指南的推荐;但对于临床上占比达90%以上的错配修复完整/微卫星稳定型mCRC患者,应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果差,但也有不同临床研究报道了部分该类型的mCRC能获得一定的受益。该文围绕PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤机制以及不同类型mCRC患者的PD-1/PD-L1抑制剂临床应用进展和研究现状作一综述,探究PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的可行性,以期为错配修复完整/微卫星稳定型患者获益和优化PD-1/PD-L1抑制剂在mCRC治疗中的用药方案提供参考。

基于PD-1/PD-L1信号通路探讨麦门冬汤对特发性肺纤维化小鼠的影响

目的探讨麦门冬汤对博来霉素(BLM)诱导的特发性肺纤维化(IPF)小鼠的影响,并探究其对免疫调控的作用。方法气管滴注BLM建立IPF小鼠模型,将小鼠随机分为对照组、模型组、吡非尼酮组(0.3 g/kg)及麦门冬汤高、中、低剂量组(18、9、4.5 g/kg)。采用HE和Masson染色、ELISA法、流式细胞术和免疫组织化学法检测小鼠肺组织病理变化、Collagen I、HYP及TGF-β1水平、血浆中PD-1^(+)CD4^(+)T细胞比例、肺组织p-STAT3、PD-1、PD-L1和IL-17A表达。结果与对照组比较,模型组小鼠肺系数升高(P<0.01),肺组织中大量炎性细胞浸润、胶原纤维沉积,肺纤维化评分升高(P<0.01),Collagen I、HYP、TGF-β1水平增加(P<0.01),血浆中PD-1^(+)CD4^(+)T细胞比例增加(P<0.01),肺组织p-STAT3、PD-1、PD-L1、IL-17A表达升高(P<0.01);与模型组比较,麦门冬汤组小鼠肺系数降低(P<0.05),肺组织炎性细胞浸润和胶原纤维沉积减少,肺纤维化评分降低(P<0.05),Collagen I、HYP、TGF-β1水平减少(P<0.05),血浆中PD-1^(+)CD4^(+)T细胞比例减少(P<0.05),肺组织p-STAT3、PD-1、PD-L1、IL-17A表达降低(P<0.05)。结论麦门冬汤可减少细胞外基质(ECM)沉积,延缓IPF进程,其机制可能与抑制STAT3/PD-1/PD-L1免疫调控信号通路有关。

中医药调控PD-1/PD-L1通路干预恶性肿瘤研究进展

程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)通路是逃脱机体免疫监视与杀伤、发生免疫逃逸的重要途径,在多种肿瘤中广泛表达。通过调控PD-1/PD-L1信号通路表达,能重新激活抗肿瘤免疫应答,阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤的治疗过程中发挥重要潜力,但存在一定局限性。中医药能调节机体免疫力、改善肿瘤微环境、延长生存期。本文基于中医药在调控PD-1/PD-L1表达、联合PD-1/PD-L1抑制剂在抗肿瘤方面的应用,对现有研究进行梳理,为中医药与免疫检查点抑制剂联合应用抗肿瘤提供参考。

PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管内皮生长因子药物免疫治疗晚期肝癌的研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球高发的恶性肿瘤。程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(programmed death protein ligand-1,PD-L1)抑制剂可通过阻断T细胞负调节信号,抑制肿瘤细胞免疫逃逸途径,重新激活抗肿瘤免疫应答过程,成为晚期HCC治疗的新手段。然而,长期临床结果显示,采用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗晚期HCC的病人仍存在较高的复发率和转移率。免疫联合疗法是目前针对晚期HCC患者的新的治疗策略,其中PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物在晚期HCC治疗中显示出了良好的疗效和安全性。PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF药物可通过参与癌症免疫循环途径抑制肝癌细胞的生长。该文就PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF药物在晚期HCC治疗中的临床研究作一综述。

新辅助抗PD-1/PD-L1在可手术切除的头颈部鳞状细胞癌中的疗效及安全性分析与评价

目的 系统评价新辅助抗程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体配体1(PD-L1)在可手术切除的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中的疗效与安全性,为临床治疗提供参考。方法 检索PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of science等数据库从建库至2023年11月前发表的研究,按照纳入及排除标准筛选文献,采用JBI评价工具对文献进行质量评价,并应用Revman 5.4进行单臂Meta分析。结果 共纳入15篇文献、496例患者。Meta分析结果显示:患者疾病客观缓解率为39%(95%CI:29%~54%),病理学缓解率为55%(95%CI:48%~63%),1年无进展生存率为84%(95%CI:75%~95%),1年总体生存率为86%(95%CI:78%~95%),患者的3级及以上不良反应的发生率为20%(95%CI:13%~31%)。12项研究报道了与治疗相关的手术延迟情况,仅有1项研究中出现1例患者因免疫治疗而延误原定手术时间。亚组分析比较了单用抗PD-1/PD-L1、双免疫检查点抑制剂、抗PD-1/PD-L1+放射治疗、抗PD-1/PD-L1+化学疗法及抗PD-1/PD-L1+基因靶向治疗的疗效及安全性,结果显示,这5种不同治疗方案之间的病理学缓解率和安全性差异无统计学意义,抗PD-1/PD-L1+基因靶向治疗组的客观缓解率(13%,95%CI:5%~37%)最低,抗PD-1/PD-L1+化学疗法的客观缓解率(90%,95%CI:75%~107%)最高,另3组治疗方案间的客观缓解率差异无统计学意义。结论 在本荟萃分析和系统回顾中,新辅助抗PD-1/PD-L1免疫治疗对可切除的HNSCC耐受性良好,可能具有组织病理学反应所暗示的治疗优势。在抗PD-1/PD-L1联合或不联合其他辅助治疗的方案中,抗PD-1/PD-L1联合化学疗法的客观缓解率较其他组合治疗组更高,期待更多的临床研究来探索长期疗效和最佳治疗组合。

不同剂量脑立体定向放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效及安全性

目的不同剂量脑立体定向放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效及安全性。方法选取50例非小细胞肺癌脑转移患者作为研究对象,根据患者脑立体定向放疗分割剂量分为A组(n=15)、B组(n=15)和C组(n=20),患者均接受脑立体定向放疗联合生存PD-1/PD-L1抑制剂治疗,A组脑立体定向放疗剂量为4 Gy/f,12 f,B组为5 Gy/f,8 f组,C组为7 Gy/f,5 f。对比三组患者治疗后临床疗效、不良反应发生率以及生存情况;对比三组患者治疗前后KPS评分。结果三组患者临床总有效率比较差异具有统计学意义(P<0.05);C组临床总有效率比较显著高于A组和B组(P<0.05);三组患者不良反应总发生率对比差异无统计学意义(P>0.05);A组、B组和C组患者中位生存期分别为2.70个月、2.40个月和6.60个月。Log-rank检验结果提示,三组患者中位生存期比较,差异具有统计学意义(P<0.05);治疗后,三组患者的KPS评分均显著升高,组间比较差异显著,且C组患者较A组和B组显著更高(P<0.05)。结论对于非小细胞肺癌脑转移患者,7 Gy/f,5 f分割剂量相比于4 Gy/f,12 f和5 Gy/f,8 f联合PD-1/PD-L1抑制剂改善患者的临床疗效更明显,延长生存时间和生存质量更为明显。

基于片段生长技术的PD-1/PD-L1小分子抑制剂的设计

目的 基于片段生长技术开发小分子PD-L1抑制剂。方法 根据已知的苯甲酰苯胺活性片段结构,使用FDA碎片库进行片段生长,然后使用分子对接和分子动力学对其进行进一步筛选,最终通过体外实验获得活性化合物。结果 获得一系列包含苯甲酰苯胺片段的分子库,其中有8个打分较高的分子,分子动力学模拟表明776191具有最高的结合能,体外抑制实验证明776191具有一定的抑制PD-1/PD-L1结合活性。结论 776191是一种具有新型结构的PD-1/PD-L1抑制剂,这一研究丰富了PD-1/PD-L1抑制剂的多样性,为其开发提供了新的设计思路。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗小细胞肺癌疗效及预后的真实世界研究

背景以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫治疗在小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)一线治疗中取得重大突破,但在复杂的真实世界背景下,其疗效和安全性需要进一步验证。目的分析SCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的有效性和安全性,并分析其预后影响因素。方法收集解放军总医院第一医学中心2013年8月—2022年6月收治的经PD-1/PD-L1抑制剂治疗的SCLC患者的临床资料,分析其疗效和免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)发生率,使用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验评估不同因素对患者生存的影响,使用单因素和多因素Cox回归分析不同因素与预后的关系。结果共250例患者纳入研究,其中男性213例(85.2%),女性37例(14.8%),中位年龄60.5岁。其中局限期(limited stage-SCLC,LS-SCLC)62例(24.8%),广泛期(extensive stage-SCLC,ES-SCLC)188例(75.2%)。中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为7.6(95%CI:6.2~9.0)个月,中位总生存期(overall survival,OS)为18.2(95%CI:14.7~21.7)个月。免疫治疗再挑战组(rechallenge of immunotherapy beyond progression,RIBP)相比进展后停止免疫治疗组(discontinuation of immunotherapy beyond progression,DIBP)OS显著延长(OS:10.2个月vs 5.1个月,P=0.004)。出现任何级别irAEs患者的OS优于未出现irAEs患者(OS:29.2个月vs 16.1个月,P=0.003)。多因素Cox分析结果提示,肝转移(HR=2.427,95%CI:1.648~3.573,P<0.001)、Ki67指数(HR=1.491,95%CI:1.009~2.203,P=0.045)和治疗线数(HR=1.601,95%CI:1.111~2.306,P=0.011)是独立影响PFS的预后因素,肝转移(HR=3.325,95%CI:2.191~5.046,P<0.001)和疾病分期(HR=2.092,95%CI:1.163~3.761,P=0.014)是OS的独立预后因素。3级及以上一般不良事件发生率低于24%,3级及以上免疫相关不良事件发生率低于11%,未发生导致死亡的不良事件。结论以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫治疗对SCLC患者的疗效可靠,安全性可耐受。肝转移和疾病分期与OS独立关联。免疫治疗进展后,免疫再挑战可为SCLC患者带来益处。出现任何级别irAEs患者的总生存优于未出现irAEs患者。

PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌治疗中的机制研究进展

免疫治疗在肿瘤治疗中占据着重要地位,已知T细胞表面的程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)与肿瘤细胞上的PD-1配体1(PD-1 ligand 1,PD-L1)结合可以阻止T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用,促进肿瘤细胞的免疫逃逸。本文围绕PD-1/PD-L1抑制剂介绍了其在结直肠癌治疗中存在的问题,结直肠癌中PI3K/AKT、JAK/STAT、MAPK、NF-κB等信号通路与PD-1/PD-L1的相互作用机制,进一步探讨了PD-1/PD-L1抑制剂与肠道微生物、化疗、放疗、靶向和天然化合物的治疗研究。

PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效

目的探讨程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期三阴性乳腺癌(TNBC)的疗效及对3年生存率的影响。方法回顾性收集2016年4月—2019年8月四川大学华西广安医院收治的90例晚期TNBC患者的病历资料,根据最终选取的治疗方案分为观察组47例和对照组43例。对照组使用吉西他滨、顺铂和常规治疗方案,观察组在对照组的基础上,联合使用帕博利珠单抗注射液。比较两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平、治疗后临床疗效、不良反应发生率和3年生存率。结果治疗前,两组晚期TNBC患者肿瘤标志物水平无显著性差异(P>0.05);治疗后,观察组血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)和糖类抗原125(CA125)明显低于对照组(P<0.05);观察组病情缓解率(ORR)和病情控制率(DCR)显著高于对照组(P<0.05);两组患者不良反应发生率和3年生存率无显著性差异(P>0.05)。结论PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期TNBC,可有效改善疗效和血清肿瘤标志物水平,安全性高,为临床使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期TNBC提供了一定的参考依据。

SOCS3调控JAK/STAT3通路对PD-1/PD-L1抑制剂所致小鼠心脏毒性的影响

目的 探讨细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)通过调控酪氨酸激酶/转录激活因子3(JAK/STAT3)通路影响巨噬细胞M1型极化的作用机制,及其对程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂所致小鼠心脏毒性的影响。方法 将RAW 264.7细胞分为对照组、LPS组、pc-NC组、pc-SOCS3组、si-NC组、si-SOCS3组及抑制剂组,细胞转染相应质粒并使用100 ng/mL LPS干预;50只SPF级6周龄BALB/c小鼠分为正常组、模型组、NC组、SOCS3组及抑制剂组,每组10只,除正常组外,其余各组小鼠通过腹腔注射PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1 10 mg/kg建立PD-1/PD-L1抑制剂诱导的小鼠心脏毒性模型,并通过尾静脉注射相应质粒或腹腔注射相应药物。HE染色观察小鼠心脏组织病理;ELISA法检测细胞上清和小鼠血清IL-10、TNF-α和IL-1β水平;Western blot检测细胞SOCS3、CD86、CD80以及JAK/STAT3信号通路相关蛋白表达。结果 细胞过表达SOCS3会促进巨噬细胞细胞炎症因子水平和M1型极化,并抑制JAK/STAT3通路相关蛋白表达;细胞SOCS3低表达后,细胞炎症因子水平降低,并抑制巨噬细胞M1型极化,激活JAK/STAT3通路(P<0.05);BMS-1干预后小鼠心脏组织损伤严重,心脏指数、血清炎症水平及CD86、CD80蛋白表达明显升高,JAK/STAT3通路相关蛋白表达明显降低(P<0.05);过表达SOCS3组小鼠心脏损伤减轻,心脏指数、血清炎症因子及心脏CD86、CD80蛋白表达明显降低,JAK/STAT3通路相关蛋白表达明显升高(P<0.05);JAK/STAT3通路抑制剂AG490逆转了低表达SOCS3对PD-1/PD-L1抑制剂诱导小鼠心脏损伤减轻作用和M1型巨噬细胞极化作用。结论 低表达SOCS3可通过激活JAK/STAT3通路抑制巨噬细胞M1型极化并减轻PD-1/PD-L1抑制剂所致小鼠心脏毒性。

早期序贯治疗联合ASCT对中高危多发性骨髓瘤的临床疗效及对PD-1/PD-L1、T细胞和B细胞功能的影响

目的:分析早期序贯治疗联合自体造血干细胞移植(ASCT)对中高危多发性骨髓瘤的临床疗效及对PD-1/PD-L1、T细胞和B细胞功能的影响。方法:选择2019年1月—2022年5月南阳市中心医院收治的90例中高危多发性骨髓瘤患者作为研究对象,依照随机信封法分为观察组和对照组。对照组患者采用常规化疗方案进行治疗,观察组在对照组的基础上采用早期序贯治疗联合ASCT方案干预和治疗。干预治疗半年后对患者临床疗效进行评估,治疗前及治疗后半年时检测外周血中CD3^(+)T细胞、CD4^(+)T细胞、CD8^(+)T细胞、PD-1及PD-L1蛋白表达水平,检测受试者血清中T细胞相关细胞因子IFN-γ、TNF-α及B细胞相关抗体IgA、IgM和IgG水平情况。结果:观察组治疗临床疗效显著优于对照组,差异有统计学意义(χ^(2)=13.586,P<0.05);治疗后,两组患者血中CD3^(+)T细胞、CD4^(+)T细胞水平均显著升高,CD8^(+)T细胞水平显著降低,差异有统计学意义(t=7.299、2.521、12.629,P<0.05);治疗后,两组患者血清中PD-1及PD-L1蛋白均显著降低,差异有统计学意义(t=16.315、11.161,P<0.05);治疗后,两组患者血清中IFN-γ、TNF-α蛋白均显著升高,差异有统计学意义(t=30.046、32.084,P<0.05);治疗后,两组患者血清中IgA蛋白显著降低,IgM和IgG蛋白均显著升高,差异有统计学意义(t=47.013、50.959、27.694,P<0.05)。结论:联合早期序贯治疗联合ASCT对中高危多发性骨髓瘤患者干预可有效提高临床疗效,控PD-1及PD-L1水平,改善T细胞和B细胞功能。

PD-1/PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗在晚期三阴性乳腺癌中的应用价值

目的探究程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂联合贝伐珠单抗在晚期三阴性乳腺癌(TNBC)中的应用效果。方法选择本院2020年1月~2021年12月诊治的102例晚期TNBC患者,按治疗方式不同将其设为47例对照组(PD-1/PD-L1抑制剂治疗)与55例研究组(PD-1/PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗治疗)。比较两组疗效、不良反应及预后情况。结果研究组总体客观缓解率36.36%,比对照组17.02%高(P<0.05)。两组不良反应总发生率对比无差异(P>0.05)。研究组无进展生存期比对照组高(P<0.05);两组复发率对比无差异(P>0.05)。结论PD-1/PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗在晚期三阴性乳腺癌中的疗效确切,可改善患者短期预后,且安全性可控,临床应用价值较高。

靶向PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂研究进展

目的:阐述PD-1/PD-L1的相互作用机制及其在癌细胞免疫逃逸上的作用,并介绍近几年开发的靶向PD-1/PD-L1的新型小分子抑制剂。方法:检索国内外PD-1/PD-L1抑制剂的文献,整理和比较近几年开发的靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂。结果:PD-1/PD-L1抑制剂主要包括单克降抗体、拟肽抑制剂和小分子抑制剂,主要通过阻断PD-1/PD-L相互作用,形成PD-L1二聚体发挥作用。意义:开发靶向PD-1/PD-L1的小分子药物是一个具有挑战性的过程,小分子抑制剂具有比抗体更好的抑制肿瘤生长和迁移的能力,近几年小分子抑制剂的设计思路为小分子抑制剂的设计提供了新的思路。