9种获批上市的抗PD-1/PD-L1单抗药物的特征综述

目的:为临床合理使用抗程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体配体1(PD-L1)单抗药物提供参考。方法:以“PD-1抗体”“PD-L1抗体”“单克隆抗体”“结构”“药动学”“PD-1 antibodies”“PD-L1 antibodies”“Monoclonal antibodies”“Pharmacokinetics”为中英文关键词,在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询2010年1月1日-2019年12月31日发表的相关文献,对目前上市的几种抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构特征及生物学特点、人源化程度、适应证、用法用量、免疫原性、药动学等内容进行总结。结果与结论:不同抗PD-1/PD-L1单抗药物在稳定性、亲和力、Fc段特征、给药剂量、适应证、免疫原性、药动学方面各有不同。作用于靶点PD-1的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗均为人源化或完全人免疫球蛋白G(4 IgG4)抗体;作用于靶点PD-L1的阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗是人源化或完全人的IgG1抗体。纳武利尤单抗主要与PD-1的N环结构结合,帕博利珠单抗主要与PD-1的C′D环结构结合,特瑞普利单抗和信迪利单抗主要与PD-1的FG环结合,卡瑞利珠单抗主要与PD-1的C C′环和FG环结合,阿特朱单抗主要通过覆盖PD-L1的BC、C C′、C′C″和FG环中的残基来主导结合,阿维鲁单抗的结合表位区域主要由PD-L1的C链、C′链、F链、G链和C C′环构成,度伐鲁单抗的结合区域是PD-L1上的C C′环和N末端区域。纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的适应证较广,可用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等,而信迪利单抗和卡瑞利珠单抗目前只获批用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗。抗PD-1/PD-L1单抗药物多具有较低的分布容积,大多数分布于血管和细胞间隙中,半衰期及达到稳态时间较长,代谢消除方式包括非特异性消除(如蛋白水解作用)和靶点介导的消除(包括靶点结合、蛋白水解和内化作用)。抗PD-1/PD-L1单抗药物不经过细胞色素P450酶和其他药物代谢酶代谢,因此较少存在药物相互作用。临床医务人员深入了解抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构及药动学特点可有助于临床合理用药,更好地发挥抗PD-1/PD-L1单抗药物的疗效、减少不良反应。

385例PD-1抗肿瘤治疗的安全性研究及风险因素分析

目的探讨国产PD-1免疫相关不良反应(irAE)相关危险因素,以期为临床PD-1安全用药提供预判因素和经验。方法收集某院2020年6月至2022年12月所有使用PD-1药物肿瘤患者的性别、年龄、体重指数、肿瘤类型、既往病史、PD-1品类等信息,开展随访,鉴别和评估irAE种类和严重程度。通过单因素分析和多因素Logistic回归分析,分析危险因素。结果共收集385例,irAE 134例(34.81%),非irAE 251例(65.19%),≥3级irAE 29例(7.53%)。单因素分析显示,irAE的发生率与年龄,吸烟,原患疾病类型有关(P<0.05),多因素分析显示,年龄<65岁患者发生irAE的风险增加1.590倍(95%CI:1.006,2.512),吸烟患者风险增加1.920倍(95%CI:1.021,3.611),呼吸系统疾病较易发生irAE,风险增加2.061倍(95%CI:1.205,3.527),相比信迪利、替雷利珠与特瑞普利,卡瑞利珠发生irAE的风险较高(P<0.05)。结论年龄<65岁、吸烟、呼吸系统疾病为PD-1安全用药的高危因素,卡瑞利珠发生近期irAE风险偏高,应重视该类人群irAE的监护和处理。

抗PD-1/PD-L1治疗在胃癌或胃食管结合部腺癌中的疗效荟萃分析

目的:系统评价抗程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)治疗在胃癌或胃食管结合部腺癌中的疗效。方法:由2名研究人员分别对Pub Med、Embase和the Cochrane Library等数据库,以及近3年内的美国临床肿瘤学会(American society of clinical oncology,ASCO)、2020年欧洲肿瘤内科学会(European society for medical oncology,ESMO)会议摘要进行了系统搜索,纳入前瞻性研究、Ⅱ期及Ⅲ期临床研究(研究组患者采用抗PD-1/PD-L1药物单药或联合化疗,对照组患者采用化疗或安慰剂),检索截止日期为2020年9月26日。通过亚组分析,评估不同的治疗方案(抗PD-1/PD-L1治疗组与化疗组比较,抗PD-1/PD-L1治疗+化疗组与化疗组比较,抗PD-1/PD-L1治疗组与安慰剂组比较)的疗效,森林图的绘制通过Stata SE 12软件完成。结果:最终纳入7项临床研究,包括3篇原始文献、2篇ASCO会议摘要和2篇ESMO会议摘要。荟萃分析结果显示,(1)单纯抗PD-1/PD-L1治疗组与化疗组患者的总生存期(overall survival,OS)(HR=0.96,95%CI=0.87~1.07,P=0.451)、客观缓解率(objective response rate,ORR)(RR=0.65,95%CI=0.39~1.09,P=0.102)的差异均无统计学意义,但两组患者无进展生存期(progress free survival,PFS)的差异有显著统计学意义(HR=1.45,95%CI=1.17~1.81,P=0.001);(2)抗PD-1/PD-L1治疗联合化疗组与化疗组患者的OS(HR=0.84,95%CI=0.76~0.94,P=0.001)、PFS(HR=0.78,95%CI=0.70~0.86,P=0.000)和ORR(RR=1.24,95%CI=1.10~1.39,P=0.000)比较,差异均有显著统计学意义;(3)抗PD-1/PD-L1治疗组与安慰剂组患者的OS(HR=0.63,95%CI=0.51~0.78,P=0.000)、PFS(HR=0.60,95%CI=0.49~0.75,P=0.000)和ORR(RR=29.93,95%CI=1.84~485.72,P=0.017)比较,差异均有显著统计学意义。结论:本研究结果表明,抗PD-1/PD-L1治疗联合化疗可使晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者获益;与安慰剂比较,单纯抗PD-1/PD-L1治疗同样可以使晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者获益;但是,相比于化疗,单纯抗PD-1/PD-L1治疗对于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者并没有明显优势,上述结论还需更多的证据来证实。