PD-1/PD-L1抗体与化学药物治疗眼部不良反应比较的Meta分析

目的探讨细胞程序死亡蛋白1(PD-1)及配体(PD-L1)抗体与化学药物治疗(化疗)在眼部免疫相关不良反应上的差异。方法检索PubMed、EMbase、中英文数据库,时间截止为2019年12月。纳入恶性实体肿瘤采用PD-1/PD-L1抗体治疗与对照组采用化疗比较的临床研究。通过提取关键特征,应用RevMan 5.3对纳入研究进行Meta分析。应用漏斗图对纳入研究的发表偏倚进行评估。结果PD-1/PD-L1抗体与化疗相比,眼部相关免疫不良反应(1~5级)及严重不良反应(3~5级)发生率差异无统计学意义[OR=1.34,95%CI(0.64~2.80);OR=1.20,95%CI(0.35~4.08)]。漏斗图基本对称分布,偏倚可控。PD-1抗体与化疗相比,眼部相关免疫不良反应(1~5级)及严重不良反应(3~5级)发生率无统计学差异[OR=1.20,95%CI(0.55~2.65);OR=1.00,95%CI(0.26~3.86)]。PD-L1抗体与化疗相比,眼部相关免疫不良反应(1~5级)及严重不良反应(3~5级)发生率无统计学差异[OR=2.82,95%CI(0.29~27.19);OR=2.85,95%CI(0.12~70.15)]。结论免疫治疗药物PD-1/PD-L1抗体眼部免疫相关不良反应总体发生率、严重程度与化疗相比无统计学差异。

PD-L1抗体Atezolizumab致多脏器免疫相关不良反应1例

1例49岁女性患者,诊断右侧乳腺浸润癌切除术后化放疗后全身多处转移(脑、骨骼、淋巴结),给予细胞程式死亡-配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抗体Atezolizumab 1200 mg,q 3 w联合鞘内甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松每周化疗。Atezolizumab治疗2周期后开始先后出现肝功能转氨酶异常升高,呼吸困难、咳嗽费力,呈进行性加重,腹部疼痛,尿、血胰淀粉酶上升,腹部CT提示急性胰腺炎,考虑Atezolizumab所致的肝、肺和胰腺免疫相关性不良反应,停用Atezolizumab及化疗,给予还原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱护肝,甲泼尼龙(500 mg,qd)激素冲击,人免疫球蛋白(20 g,qd)调节免疫,随后患者肝功能指标、呼吸较前好转。最后患者因疾病进展,并发脓毒血症、多器官功能衰竭死亡。

PD-L1抗体纳米颗粒的制备及其肺癌靶向治疗作用

制备程序性死亡配体^(-1)(programmed death ligang^(-1),PD-L1)抗体纳米颗粒并对它的表征、载药能力和靶向作用进行了评价,本文利用双乳法和薄膜分散法合成载盐酸阿霉素脂质—聚合物纳米颗粒(简称纳米颗粒),并将其与PD-L1抗体偶联(简称PD-L1抗体纳米颗粒).体外检测纳米颗粒对A549细胞的细胞毒性,流式细胞仪和共聚焦实验检测细胞对纳米颗粒的摄取能力;建立裸鼠A549肺癌肿瘤模型,通过活体成像对PD-L1抗体纳米颗粒的靶向作用和治疗效果进行了评价.结果显示:合成的纳米颗粒粒径集中在100~200 nm,对盐酸阿霉素包封率为60.24%,载药量为5.62%;MTS实验显示非载药纳米颗粒组细胞存活率与正常组无差异,10μg·m L^(-1)和20μg·m L^(-1)浓度的阿霉素纳米颗粒组细胞存活率显著低于同浓度的游离阿霉素组(P<0.05);流式实验显示10μg·m L^(-1)和20μg·m L^(-1)阿霉素浓度的PD-L1抗体纳米颗粒组在瘤细胞中荧光亮度明显高于同浓度的纳米颗粒组;动物实验显示PD-L1抗体纳米颗粒组瘤体积显著小于PBS(磷酸盐缓冲液)对照组和游离阿霉素组(P<0 05).结果表明该合成的PD-L1抗体纳米颗粒,粒度均匀集中、载药能力强,对肺癌具有一定的靶向治疗作用.

抗PD-1/PD-L1抗体临床治疗不良反应研究进展

尽管抗PD-1/PD-L1抗体已被证实是多种肿瘤的有效治疗手段,但同时也带来了肿瘤免疫治疗所特有的免疫相关不良反应(irAEs)。本文主要就抗PD-1/PD-L1抗体产生的不良反应及其应对方式以及不良反应对患者预后的影响等相关热点问题展开综述。

抗PD-1/PD-L1抗体在肿瘤治疗中的研究

PD-1及其配体PD-L1在维持外周免疫耐受中起着至关重要的作用。肿瘤细胞可通过PD-1/PD-L1轴,逃避T细胞介导的肿瘤特异性免疫[1]。众多临床试验表明,基于上述机制开发的抗PD-1/PD-L1抗体,是一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗方式[2]。

抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体临床使用的护理

分析30例使用过抗PD-1的抗体及抗PD-L1抗体病人的临床资料,并结合国内外文献,分享临床工作中使用抗PD-1的抗体及抗PD-L1抗体的护理。

不同克隆PD-L1抗体在非小细胞肺癌肿瘤组织中的表达差异性分析

目的 探讨不同克隆PD-L1抗体在非小细胞肺癌肿瘤组织中的表达差异性分析,为免疫组化(IHC)法检测各种抗体的PD-L1表达的规范化提供证据。方法 选取2019年1月至2020年1月我院收治的非小细胞肺癌的肿瘤组织蜡块100例,采用4种不同克隆的抗体(Dako公司22C3、Roche公司SP263、基因公司ZR3、迈新公司MXR003),检测非小细胞癌细胞中PD-L1的表达,比较获得的4种染色结果;互换抗体间的cut-off值、取公共cut-off值,判读结果,计算肿瘤比例评分(TPS),比较4种抗体间的相关性。结果 4种抗体均获得了较为理想的染色结果,其中ZR3、22C3、MXR003抗体的PD-L1阳性染色结果均较SP263的高。4种抗体分别进行对比,ZR3、MXR003、22C3三者间的相关性较其他两组的高(P<0.01);SP263跟其他3种抗体间相关性较低。公共cut-off值为5%。22C3和ZR3、MXR003抗体间PD-L1表达,在抗体互换判读cut-off值后,其一致率高达96%。结论 在条件相同情况下,ZR3与MXR003的PDL1一抗试剂,在切片上显色定位准确(在细胞膜上)、信号清晰、对比度良好,与克隆号22C3抗体有较高的一致性。得出不同公司不同克隆号的PD-L1抗体间检测结果在一定程度上可替代互用。

抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体临床使用的护理综述

近年来,肿瘤免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗领域的研究热点,在肿瘤综合治疗中发挥了巨大作用。本文以相关文献作为研究基础,同时结合相关临床工作经验,对使用抗PD-1的抗体及抗PD-L1抗体的护理进行综述分析,希望通过本文的研究能够为相关临床实践提供一定的理论依据。

PD-1/PD-L1抗体与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌安全性Meta分析

目的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌最常见的病理类型,目前免疫疗法是其研究热点。本研究对程序细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1,PD-1）及其配体（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抗体与多西他赛在晚期NSCLC二线以上治疗中的安全性进行比较。方法计算机检索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库截止到2016-05,公开发表的PD-1/PD-L1抗体与多西他赛在晚期非小细胞肺癌治疗中的Ⅱ/Ⅲ期病例对照临床试验文献,通过文献筛选,提取数据,采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。应用STATA 12.0对发表偏倚进行分析。结果 PD-1/PD-L1抗体组与多西他赛组相比,1-4级的总不良反应、粒细胞减少、贫血、恶心、疲乏反应较低,其中总不良反应的合并相对危险度（risk ratio,RR）和95%置信区间（confidence interval,95%CI）为0.78（0.74-0.81）,粒细胞减少为0.02（0.01-0.05）,贫血为0.21（0.12-0.35）,恶心为0.54（0.44-0.65）,疲乏为0.56（0.47-0.65）。但免疫相关不良反应如皮疹、肺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的风险较高,皮疹RR（95%CI）为2.01（1.14-3.51）,肺炎为3.19（1.9-5.34）,甲状腺功能亢进为5.1（2.23-11.68）,甲状腺功能减退为23.36（8.04-67.90）。结论在晚期非小细胞肺二线以上治疗中,PD-1/PD-L抗体组的不良反应包括粒细胞减少等发生风险明显低于多西他赛组;而免疫相关不良反应发生风险高。

后PD-1/PD-L1抑制剂时代肿瘤治疗展望

免疫检查点抑制剂能够重启并维持肿瘤-免疫循环,使抗肿瘤免疫反应正常化。目前,以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已显著改善多种恶性肿瘤患者的预后,是免疫治疗的新里程碑。然而,单独使用抗PD-1/PD-L1单抗有效率低,与手术、化疗、放疗和靶向治疗等传统治疗手段的联合应用展现出巨大潜力,且新的免疫检查点抑制剂单药或联合使用也在研究中,从而进入后抗PD-1/PD-L1单抗时代。然而,联合方式和生物标志物的筛选仍然是关注的焦点。本文就免疫检查点抑制剂治疗现状作简要综述并对后抗PD-1/PD-L1单抗时代进行展望。

PD-1/PD-L1抗体临床药理学研究的考虑

PD-1/PD-L1抗体是一类免疫检查点抑制剂,可通过抑制肿瘤免疫逃逸,重新激活免疫系统攻击肿瘤细胞,从而达到治疗肿瘤的目的。随着PD-1/PD-L1抗体的临床研究和应用的深入,我们对该类药物的认识正日趋完善。本文介绍全球上市的5种PD-1/PD-L1抗体在首次获得FDA,EMA和PMDA批准时用于支持注册申请的主要临床药理学研究内容,以及上述国外监管机构批准的主要依据,旨在为我国的PD-1/PD-L1抗体的研发及新药审评工作提供参考。

抗PD-L1抗体抑制小鼠非小细胞肺癌移植瘤的生长及其机制

目的:研究抗程序性死亡蛋白配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抗体对小鼠非小细胞肺癌的治疗效果,并探讨其可能的作用机制。方法:采用FCM法检测小鼠肺癌LLC和CMT167细胞表面PD-L1的表达情况,以及小鼠脾脏中骨髓来源免疫抑制细胞(myeloid-derived immunosuppressive cells,MDSCs)所占百分比。分别将小鼠肺癌LLC和CMT167细胞接种于C57BL/6小鼠皮下,构建小鼠肺癌皮下移植瘤模型,然后分别用抗PD-L1抗体和同型对照抗体治疗,观察小鼠肿瘤生长情况;采用免疫组织化学法分析小鼠肿瘤组织中CD8^+T细胞数量的变化趋势;通过对小鼠体质量进行监测,并采用HE染色法观察小鼠重要器官如肺、肝及肾的组织结构变化,评估抗PD-L1抗体治疗的安全性。结果:小鼠肺癌CMT167和LLC细胞中PD-L1高表达(P值均<0.01)。与对照组相比,抗PD-L1抗体能够明显抑制小鼠肺癌CMT167和LLC细胞皮下移植瘤的生长(P值均<0.01),并减轻肺癌移植瘤的质量(P<0.01)。抗PD-L1抗体治疗能明显减少肺癌细胞CMT167移植瘤小鼠脾脏中MDSCs所占百分比(P<0.001),同时促进移植瘤组织中CD8^+T细胞的浸润(P<0.001)。抗PD-L1抗体治疗对移植瘤小鼠的体质量,以及肺、肝和肾等主要器官的组织结构无明显影响。结论:抗PD-L1抗体治疗能够抑制小鼠非小细胞肺癌CMT167移植瘤的生长,这可能与降低小鼠脾脏中MDSCs比例并增加肿瘤组织中CD8^+T细胞数量有关,并且无严重的毒副作用。

PD-1/PD-L1抗体在肿瘤临床治疗中的应用

PD-1是主要表达在活化T细胞上的免疫抑制性受体,与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合,通过降低T细胞的免疫应答,使肿瘤免疫逃逸。靶向PD-1/PD-L1这一信号通路的单克隆抗体类药物的研发是当前抗肿瘤治疗领域的研究热点。目前,已有多项临床研究提示,PD-1及PD-L1抗体药物治疗肿瘤的疗效显著且不良反应较小,有望改善部分晚期肿瘤患者的预后。

PD-1/PD-L1抑制剂相关活动性结核病的临床特点及文献复习

目的:研究程序性细胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death-ligand 1,PD-L1)的抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)与结核病的关系,提高对肿瘤患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间出现活动性结核病的认识。方法:回顾性分析2017年2月至2022年10月深圳市第三人民医院肺病二科诊治的5例使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的恶性肿瘤合并活动性肺结核患者的临床资料、诊断过程及预后。同时,查阅2016年1月1日至2022年6月25日PubMed、Cochrane Library、中国知网发布的与使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结核病相关文献报告,总结应用PD-1/PD-L1抑制剂中出现活动性结核病的临床特点。结果:5例患者中,男性4例,女性1例,在PD-1/PD-L1抑制剂使用前均未进行结核病筛查,在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗3~12个月时出现活动性肺结核,并经病原学检查确诊。患者抗结核治疗后,2例好转,2例治愈,1例病亡;2例重启PD-1/PD-L1抑制剂治疗。同时,通过数据库检索到12篇文献,包含14例患者,使用PD-1/PD-L1抑制剂出现活动性结核病的中位时间为5个月,11例发生活动性肺结核,3例发生肺外结核;10例患者抗结核治疗后好转,2例病亡,2例治疗结局不详;7例患者重启PD-1/PD-L1抑制剂治疗。结论:使用PD-1/PD-L1抑制剂的过程中需要警惕活动性结核病的发生,活动性结核病在抗结核治疗病情好转后重启PD-1/PD-L1抑制剂的治疗是相对安全的。

9种获批上市的抗PD-1/PD-L1单抗药物的特征综述

目的:为临床合理使用抗程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体配体1(PD-L1)单抗药物提供参考。方法:以“PD-1抗体”“PD-L1抗体”“单克隆抗体”“结构”“药动学”“PD-1 antibodies”“PD-L1 antibodies”“Monoclonal antibodies”“Pharmacokinetics”为中英文关键词,在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询2010年1月1日-2019年12月31日发表的相关文献,对目前上市的几种抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构特征及生物学特点、人源化程度、适应证、用法用量、免疫原性、药动学等内容进行总结。结果与结论:不同抗PD-1/PD-L1单抗药物在稳定性、亲和力、Fc段特征、给药剂量、适应证、免疫原性、药动学方面各有不同。作用于靶点PD-1的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗均为人源化或完全人免疫球蛋白G(4 IgG4)抗体;作用于靶点PD-L1的阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗是人源化或完全人的IgG1抗体。纳武利尤单抗主要与PD-1的N环结构结合,帕博利珠单抗主要与PD-1的C′D环结构结合,特瑞普利单抗和信迪利单抗主要与PD-1的FG环结合,卡瑞利珠单抗主要与PD-1的C C′环和FG环结合,阿特朱单抗主要通过覆盖PD-L1的BC、C C′、C′C″和FG环中的残基来主导结合,阿维鲁单抗的结合表位区域主要由PD-L1的C链、C′链、F链、G链和C C′环构成,度伐鲁单抗的结合区域是PD-L1上的C C′环和N末端区域。纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的适应证较广,可用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等,而信迪利单抗和卡瑞利珠单抗目前只获批用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗。抗PD-1/PD-L1单抗药物多具有较低的分布容积,大多数分布于血管和细胞间隙中,半衰期及达到稳态时间较长,代谢消除方式包括非特异性消除(如蛋白水解作用)和靶点介导的消除(包括靶点结合、蛋白水解和内化作用)。抗PD-1/PD-L1单抗药物不经过细胞色素P450酶和其他药物代谢酶代谢,因此较少存在药物相互作用。临床医务人员深入了解抗PD-1/PD-L1单抗药物的结构及药动学特点可有助于临床合理用药,更好地发挥抗PD-1/PD-L1单抗药物的疗效、减少不良反应。

PD-L1单克隆抗体联合双歧杆菌对小鼠胃癌的疗效观察

目的探究人类程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)单克隆抗体联合双歧杆菌对胃癌的疗效。方法选取4周龄BALB/C裸鼠20只,给予自由饮水饮食、SPF级饲养6 w后,进行体内实验,首先采用细胞成瘤实验,应用随机数字表法将其分为SGC7901胃癌细胞皮下成瘤模型组、PD-L1单克隆抗体治疗胃癌模型组、双歧杆菌灌服胃癌模型组、PD-L1单克隆抗体联合双歧杆菌治疗胃癌模型组,21 d后脱颈处死小鼠,取小鼠体内的肿瘤组织,进行称重、计算肿瘤体积;进行鼠肿瘤组织PD-1及PD-L1蛋白及基因的相关检测。结果与PD-L1单克隆抗体及双歧杆菌单独治疗对比,联合应用PD-L1单克隆抗体和双歧杆菌可明显抑制胃癌的增长(P<0.05);Western-blot和qRT-PCR实验结果显示,联合应用后能够降低各组小鼠胃癌组织中的PD-1和PD-L1的表达(P<0.05)。结论PD-L1单克隆抗体和双歧杆菌的联合应用,能够抑制胃癌组织中PD-1/PD-L1的表达,抑制肿瘤的增殖,使肿瘤体积缩小,重量减轻,有较好的疗效,为临床治疗胃癌提供新的思路。

阻断巨噬细胞介导的PD1/PD-L1通路对小鼠结核复发的抑制作用

目的利用功能性PD-L1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)单抗阻断巨噬细胞介导的PD1/PD-L1通路,研究其对小鼠结核治疗后复发的免疫干预作用和机制。方法 10~6CFU H37Rv经尾静脉感染C57BL/6雌性小鼠获得结核的急性感染,两周之后分别给予异烟肼(10 mg/kg)和异烟肼联合PD-L1单抗(每只50μg)连续治疗四周,获得潜伏感染,在潜伏期用TNF-α抗体(每只50μg)诱导四周使其复发。通过对各时间点的肺、脾和肝组织病理及荷菌量的定量分析,探讨PD-L1单抗对小鼠活动性结核及结核复发的干预作用。利用体外实验,进一步阐明敲低PD-L1对结核菌感染的巨噬细胞凋亡的影响。结果小鼠感染后,前两周肺、脾和肝荷菌量较高(3~4 Lg CFU/mL)、肉芽肿病变较重,表现为活动性结核,异烟肼和异烟肼联合PD-L1单抗分别治疗四周之后,肺、脾和肝荷菌量均较模型对照组显著性地降低,肉芽肿样病变也显著减轻,但是两个治疗组之间没有显著性的差异。而在复发期,相比较于异烟肼治疗组,异烟肼联合PD-L1单抗治疗组能够显著降低复发期组织荷菌量,减轻病理病变。体外实验证实:用PD-L1抗体或siRNA敲低巨噬细胞上PD-L1,结果发现二者都能能促进结核感染的巨噬细胞凋亡。结论功能性的PD-L1抗体可以抑制结核复发,敲低巨噬细胞上PD-L1或阻断PD1/PD-L1通路能促进巨噬细胞凋亡,提示阻断PD-L1能够有效的协助异烟肼治疗结核病,并且显著地抑制结核的复发。

PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展

随着对肿瘤免疫治疗的研究深入,人们发现PD-1/PD-L1信号通路是造成肿瘤发生免疫逃逸从而引起肿瘤发生发展的一个重要因素。PD-1/PD-L1通路的激活能负向调控机体T细胞功能,使得机体免疫系统功能缺失,肿瘤细胞逃逸,进而肿瘤得以发展。PD-1/PD-L1抑制剂可特异性阻断PD-1与PD-L1的结合,恢复T细胞的免疫功能,在提高肿瘤患者的缓解率及生存期中发挥了重要的作用,也为肿瘤的免疫治疗提供了新思路新方法。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的不良反应与中医药干预的研究现状

肺癌是我国乃至全球致死率最高的恶性肿瘤,仅2020年新增肺癌死亡人数就达179.6万,远高于位居第二位的胃结肠癌[1]。肺癌发病隐匿,易与其他呼吸道疾病相混淆,早期诊断率低。患者确诊肺癌时大多已属晚期,错失了手术的最佳时机,多采用放化疗、靶向治疗、免疫疗法等多模式治疗方案,患者预后极差。近年来,以程序性死亡因子1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡因子配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)单克隆抗体(monoclonal antibodies,mABs)为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在包括肺癌在内的多种肿瘤治疗中疗效显著,患者长期生存获益明显。但随着PD-1/PD-L1 mABs在临床使用中逐步推进,其免疫相关不良反应(immune-related adverse event,irAEs)也凸显出来,药物临床应用受限。中医药作为我国传统瑰宝,不仅能增敏ICIs,提高临床反应率,而且还可有效减轻放、化疗和免疫治疗等相关不良反应,提高患者生活质量,因其增效减毒作用确切,临床愈加趋向中医药辅助治疗。笔者拟对PD-1/PD-L1 mABs治疗肺癌的irAEs和中医药干预的现状进行述评,以期为肺癌的临床治疗提供新的思路。

放射性药物联合免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤研究新进展

靶向放射性核素治疗诱导DNA双链断裂,激活cGAS-STING通路、NF-κB/IRF3通路和STAT1/3-IRF1通路,上调程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达,促炎细胞因子、CD8^(+)T细胞及CD4^(+)T细胞在肿瘤中浸润增加,为免疫检查点抑制剂治疗提供了有利的免疫原性微环境。联合治疗使得正向调节免疫反应的记忆效应T细胞、M1型巨噬细胞及树突状细胞浸润增加,免疫抑制性的调节性T细胞、M2型巨噬细胞及髓源性抑制细胞下调,部分小鼠肿瘤完全缓解并产生免疫记忆。值得注意的是,放射性诊断药物2-[^(18)F]FDG联合PD-L1抗体治疗也可调控免疫微环境,显著提高疗效。本文主要综述目前典型的放射性药物联合免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤治疗策略,并强调联合治疗时间窗以及不同的治疗组合可能改善治疗效果,提出诊断放射性药物联合免疫治疗有望成为一种新的肿瘤治疗范式,或将成为未来研究的重要方向。