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PDE4B专一性抑制剂选择性的起源
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作者 王永强 王小宁 +2 位作者 赵新筠 陈喜 湛昌国 《中南民族大学学报(自然科学版)》 CAS 2024年第5期577-584,共8页
采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了PDE4B抑制剂选择性的起源.首先,探索了模拟时间、溶质介电常数、配体的电荷方案和结合自由能的计算方法对结合自由能预测值准确度的影响,确定最佳模拟条件为:模拟时间40~50 ns,溶质介电常数ε... 采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了PDE4B抑制剂选择性的起源.首先,探索了模拟时间、溶质介电常数、配体的电荷方案和结合自由能的计算方法对结合自由能预测值准确度的影响,确定最佳模拟条件为:模拟时间40~50 ns,溶质介电常数ε=2,采用MM/GBSA方法以及RESP配体电荷计算方案.接着,通过能量分解分析了抑制剂A33与PDE4B/PDE4D的相互作用,发现PDE4B酶上的Ile410、Gln443、Phe446和Phe506对抑制剂的选择性识别贡献较大.最后,通过位点突变方法探索了PDE4B的CR3螺旋上的Leu502残基对A33选择性所起的作用.当前的工作为设计高活性、高选择性的PDE4B抑制剂提供了有价值的结构与活性关系信息. 展开更多
关键词 磷酸二酯酶4b抑制剂 分子动力学模拟 结合自由能计算 能量分解 pde4b/pde4d选择性
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含吡啶的二芳醚类化合物的合成及其PDE4B抑制活性
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作者 李欣 王永强 +3 位作者 袁威 赵新筠 张展 陈喜 《中南民族大学学报(自然科学版)》 CAS 北大核心 2023年第4期441-449,共9页
磷酸二酯酶4B(PDE4B)是抗炎药物作用的重要靶标,以三嗪类PDE4B抑制剂A33为先导化合物,设计并合成了20个二芳醚类化合物.用1H NMR、^(13)C NMR等对化合物进行了结构表征,并对这些化合物进行了PDE4B抑制活性测试.结果表明:化合物3和4a表... 磷酸二酯酶4B(PDE4B)是抗炎药物作用的重要靶标,以三嗪类PDE4B抑制剂A33为先导化合物,设计并合成了20个二芳醚类化合物.用1H NMR、^(13)C NMR等对化合物进行了结构表征,并对这些化合物进行了PDE4B抑制活性测试.结果表明:化合物3和4a表现出较好的PDE4B抑制活性,展现出它们作为进一步优化和开发更有效PDE4B抑制剂的先导化合物的潜力. 展开更多
关键词 pde4b抑制剂 二芳醚类化合物 合成 生物活性测试
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弥漫大B细胞淋巴瘤内TNFAIP3、PDE4B对肿瘤细胞凋亡、侵袭的影响 被引量:1
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作者 吴必嘉 龚峻梅 +2 位作者 陈娟娟 黄斯勇 高飞 《海南医学院学报》 CAS 2017年第24期3422-3425,共4页
目的:研究弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)内肿瘤坏死因子诱导蛋白3基因(TNFAIP3)、磷酸二酯酶4B(PDE4B)对肿瘤细胞凋亡、侵袭的影响。方法:选择2014年8月~2017年7月期间在广州四二一医院诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤的68例患者作为研究的DLBCL组... 目的:研究弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)内肿瘤坏死因子诱导蛋白3基因(TNFAIP3)、磷酸二酯酶4B(PDE4B)对肿瘤细胞凋亡、侵袭的影响。方法:选择2014年8月~2017年7月期间在广州四二一医院诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤的68例患者作为研究的DLBCL组,选择同期因淋巴结肿大在广州四二一医院接受淋巴结穿刺活检且诊断为反应性淋巴结增生的34例患者作为对照组。测定淋巴结组织中TNFAIP3、PDE4B以及凋亡基因、侵袭基因的表达量。结果:DLBCL组病灶组织中TNFAIP3、PTEN、PTPL1、Bax的蛋白表达量显著低于对照组(P<0.05),PDE4B、c-myc、AURKA、AURKB、PLK1、Ets-1、β-catenin、MMP7、MMP9、CD44的蛋白表达量显著高于对照组(P<0.05);DLBCL病灶组织中PTEN、PTPL1、Bax的蛋白表达与TNFAIP3的蛋白表达量呈正相关,与PDE4B的蛋白表达量呈负相关;c-myc、AURKA、AURKB、PLK1、Ets-1、β-catenin、MMP7、MMP9、CD44的蛋白表达量与TNFAIP3的蛋白表达量呈负相关,与PDE4B的蛋白表达量呈正相关。结论:弥漫大B细胞淋巴瘤内TNFAIP3的低表达以及PDE4B的高表达能够拮抗肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞侵袭。 展开更多
关键词 弥漫大b细胞淋巴瘤(dLbCL) 肿瘤坏死因子诱导蛋白3基因(TNFAIP3) 磷酸二酯酶4b(pde4b) 凋亡 侵袭
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PDE4B、BCL-2在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的表达及其意义 被引量:3
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作者 杜丽 古力巴哈尔.阿不力米提 +1 位作者 顾霞 郭祥萍 《武警医学》 CAS 2012年第1期44-48,共5页
目的探讨PDE4B、BCL-2在不同类型B细胞非霍奇金淋巴瘤(B cell non-Hodgkin Lymphoma,B-NHL)中的表达及其意义。方法采用免疫组化方法检测93例不同类型B-NHL和10例反应性增生淋巴结中PDE4B、BCL-2的表达,并进行对比分析。结果 PDE4B、BC... 目的探讨PDE4B、BCL-2在不同类型B细胞非霍奇金淋巴瘤(B cell non-Hodgkin Lymphoma,B-NHL)中的表达及其意义。方法采用免疫组化方法检测93例不同类型B-NHL和10例反应性增生淋巴结中PDE4B、BCL-2的表达,并进行对比分析。结果 PDE4B、BCL-2在不同类型B-NHL中均有不同程度的表达,PDE4B在淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)表达较高;伯基特淋巴瘤(BL)均为阴性表达,各组间比较无统计学意义(P>0.05)。BCL-2在FL与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴母细胞性淋巴瘤(LBL)、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT)各组表达比较有统计学意义(P<0.05)。PDE4B在DLBCL的GCB亚型、non-GCB亚型阳性表达分别为61.54%(16/26)3,1.43%(11/35),差异有统计学意义(P<0.05)。结论 PDE4B、BCL-2在不同类型B-NHL中均有不同程度的表达,二者在B-NHL的发生、发展中可能起着一定的作用。PDE4B表达与B-NHL的恶性程度和侵袭性可能存在负相关;BCL-2是诊断FL的一个重要指标。 展开更多
关键词 b细胞非霍奇金淋巴瘤 pde4b bCL-2 免疫组织化学
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连接酶反应分析ALOX5AP基因、PDE4D基因与江苏南京地区腔隙性脑梗死的易感性 被引量:3
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作者 程虹 金庆文 +4 位作者 丁新生 姚娟 邓晓萱 宋新建 王枫 《南京医科大学学报(自然科学版)》 CAS CSCD 北大核心 2010年第1期39-45,共7页
目的:分析江苏省南京地区汉族人群腔隙性脑梗死患者的ALOX5AP基因、PDE4D基因单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism,SNP),并研究其与脑梗死的发病是否存在相关性。方法:运用多聚酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)和... 目的:分析江苏省南京地区汉族人群腔隙性脑梗死患者的ALOX5AP基因、PDE4D基因单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism,SNP),并研究其与脑梗死的发病是否存在相关性。方法:运用多聚酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)和连接酶检测反应(ligase detection reaction,LDR),观察280例腔隙性脑梗死患者和258例对照组人群的ALOX5AP基因及PDE4D基因的4个SNP位点,并进一步分析其基因型。结果:PDE4D基因rs966221、rs456009的等位基因、基因型频率在两组间没有显著性差异,单倍体型构成在两组间亦无显著性差异;ALOX5AP基因的两SNP(rs4073259、rs4769055)的等位基因和基因型频率在两组间差异均有显著性(P<0.05),SNP单倍体型(GA、GC)在两组间差异更为明显(P<0.01)。结论:本研究未发现PDE4D基因与腔隙性脑梗死的发病相关,但ALOX5AP基因可能为中国江苏省南京地区腔隙性脑梗死的易感基因。 展开更多
关键词 腔隙性脑梗死 ALOX5AP基因(5-脂氧合酶活化蛋白基因) pde4d基因(磷酸二酯酶4d基因)
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PDE4B在酒精依赖中对PKA通路的调控作用分析
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作者 董泽嵩 安子宜 +2 位作者 霍楠楠 李齐 刘洪凤 《中文科技期刊数据库(文摘版)医药卫生》 2022年第4期1-4,共4页
探讨PDE4B介导PKA通路在酒精依赖大鼠杏仁核中的表达。方法:6周龄雄性SPF级SD大鼠32只,体重240~260g,按照随机数字表法分为空白对照组(n=8)和模型组(n=24)。模型组大鼠采用双瓶20%酒精间断饮制备酒精依赖模型,造模成功后,对模型组大鼠... 探讨PDE4B介导PKA通路在酒精依赖大鼠杏仁核中的表达。方法:6周龄雄性SPF级SD大鼠32只,体重240~260g,按照随机数字表法分为空白对照组(n=8)和模型组(n=24)。模型组大鼠采用双瓶20%酒精间断饮制备酒精依赖模型,造模成功后,对模型组大鼠进行转染。蛋白印迹技术检测转染后大鼠的杏仁核区磷酸二酯酶4B(PDE4B)、cAMP依赖蛋白激酶(PKA)、环磷腺苷效应原件结合蛋白(CREB)、脑源性神经营养因子(BDNF)的蛋白表达水平。结果:与SD-NosiRNA组相比,SD-PDE4BsiRNA组大鼠杏仁核的PDE4B蛋白表达下降,PKA蛋白表达下降,CREB蛋白表达下降,BDNF蛋白表达下降,而SD-CtrsiRNA组大鼠杏仁核各项指标无统计学差异。结论:PDE4B介导的PKA信号通路与酒精依赖的发生与发展密切相关。 展开更多
关键词 酒精依赖 pde4b 杏仁核
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PDE4D基因SNP83多态性与缺血性卒中预后的相关性研究 被引量:2
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作者 宋彦丽 王春娟 +5 位作者 王蓬莲 林金嬉 马越涛 刘丽 杜万良 刘改芬 《中国卒中杂志》 2015年第2期113-119,共7页
目的探索磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase 4D,PDE4D)基因的基因多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)83(rs966221)与缺血性卒中预后的相关性。方法连续入组2009年10月~2011年7月北京天坛医院神经内科住院的缺血性卒中患者... 目的探索磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase 4D,PDE4D)基因的基因多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)83(rs966221)与缺血性卒中预后的相关性。方法连续入组2009年10月~2011年7月北京天坛医院神经内科住院的缺血性卒中患者736例,采用Sequenom Massyarray技术检测SNP83位点基因分布情况。采用Logistic回归模型分析不同遗传模型下该位点基因多态性与卒中后3个月联合终点事件(包括卒中复发、死亡和其他血管事件等)和预后不良[改良Rankin量表(modified Rankin Scale,m RS)评分〉1]的相关性,并对卒中亚型进行分层分析。结果本研究共纳入736例患者,其中677例患者完成3个月的随访,失访率为8.02%。与未发生联合终点事件组的患者相比,发生联合终点事件组的患者年龄较大[(67.02±0.70)vs(59.98±3.35),P〈0.001],既往心房颤动病史比例较高(9.3%vs 3.7%,P=0.048),入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分较高[11(5~16)vs 5(2~9),P〈0.001],且差异具有显著性,而两组的其他基线信息(如性别、民族、婚姻状况、居住方式、既往吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症和冠状动脉粥样硬化性心脏病等)差异无显著性(P〉0.05)。进行基因多态性分析发现,与未发生联合终点事件患者相比,发生联合终点事件患者中SNP83AG+GG基因型的比例较高(50.0%vs 36.7%,P=0.007),调整年龄、入院时NIHSS评分和既往心房颤动病史,Logistic回归分析显示该位点在显性模型(AG+GG vs AA)下与缺血性卒中后联合终点事件发生相关[调整后的比值比(odds ratio,OR)1.84,95%可信区间(confidence interval,CI)1.04~3.26],但并未发现该位点与卒中预后不良相关。结论 PDE4D基因SNP83 AG/GG基因型与缺血性卒中后联合终点事件发生相关。 展开更多
关键词 缺血性卒中 pde4d基因 基因多态性83 联合终点事件
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甲强龙对吸烟大鼠气道磷酸二酯酶_(4D)(PDE_(4D))表达的影响
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作者 李莉 王向东 +1 位作者 闫钰 梁琼 《四川医学》 CAS 2008年第11期1462-1464,共3页
目的探讨甲强龙对吸烟大鼠气道粘膜上皮磷酸二酯酶4D(PDE4D)表达的影响及机制。方法烟雾吸入建立大鼠慢性支气管炎模型,低剂量和高剂量干预组大鼠香烟吸入之前分别给予腹腔内注射甲基强的松龙1mg/kg和10mg/kg,均1次/d。采用免疫组化检... 目的探讨甲强龙对吸烟大鼠气道粘膜上皮磷酸二酯酶4D(PDE4D)表达的影响及机制。方法烟雾吸入建立大鼠慢性支气管炎模型,低剂量和高剂量干预组大鼠香烟吸入之前分别给予腹腔内注射甲基强的松龙1mg/kg和10mg/kg,均1次/d。采用免疫组化检测气管及肺气道上皮PDE4D表达的变化,以灰度扫描和图像分析测定PDE4D阳性染色的平均吸光度;收集支气管肺泡灌洗液(BALF)进行细胞计数及分类;ELISA检测BALF中IL-8(interleukin-8)和TNF-α(tumor necrosis factor-α)浓度的变化。结果与对照组相比,吸烟显著增加大鼠气管与肺气道粘膜上皮PDE4D的表达,且PDE4D阳染增加与BALF中IL-8和TNF-α释放量增加呈正相关。甲强龙干预后,PDE4D蛋白阳染减低,BALF中释放减少。以上差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论PDE4D在香烟诱导的大鼠慢性支气管炎气道粘膜上皮中呈高表达;甲强龙可抑制大鼠气道上皮PDE4D高表达,同时气道炎性细胞的生成及IL-8和TNF-α的释放均减少;甲强龙通过抑制PDE4D的表达在慢性气道炎症中发挥重要作用。 展开更多
关键词 吸烟 pde4d 甲基强的松龙 IL-8 TNF-α 大鼠
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S4B-4 A Novel Allosteric Phosphodiesterase 4D Inhibitor BPN14770 Reverses Cognitive Impairment in Humanized PDE4D Mice
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作者 XU Ying ZHANG Chong +3 位作者 YANG Ming-xin ZHANG Han-Ting Mark Gurney James M.O’Donnell 《神经药理学报》 2018年第4期73-74,共2页
Classical inhibitors of PDE4 lack subtype selectivity due to exact amino acid sequence conservation of the catalytic site,and consequently,development of these drugs has stalled due to dose-limiting side effects of na... Classical inhibitors of PDE4 lack subtype selectivity due to exact amino acid sequence conservation of the catalytic site,and consequently,development of these drugs has stalled due to dose-limiting side effects of nausea and emesis.While use of subtype-selective inhibitors(i.e.,for PDE4A,B,or D)could overcome this issue,conservation of the catalytic region,to which classical inhibitors bind,limits this approach.The present study examined the effects of BPN14770,an allosteric inhibitor of PDE4D,which binds to a primate-specific,N-terminal region,conferring greater than 260-fold selectivity for PDE4D.BPN14770 was 100-fold more potent for improving memory and cognition in humanized PDE4D(hPDE4D)mice,which expressed the primate-specific binding sequence,compared to wild-type mice;meanwhile,it exhibited low potency in a mouse surrogate model for emesis.The behavioral and matching neurochemical data presented established a relationship between PDE4D target engagement and effects on cognition for BPN14770.Furthermore,BPN14770 reversed memory and cognitive deficits induced byβ-amyloid peptide 1-42(Aβ42)in Morris water maze,Y maze and novel object recognition tests in the humanized PDE4D mice.The morphological analyses suggested that the number of dendrites and the dendritic length in the CA1 of hippocampus were significantly increased after the Aβ42-treated hPDE4D mice were administered of BPN14770 for two weeks.The neurochemical and molecular biological assays suggested that neuroplasticity-related proteins and neurotrophic factor BDNF in the hippocampus of hPDE4D mice were significantly increased after the hPDE4D mice were treated with BPN14770.These findings suggest clinical potential for PDE4D selective inhibitors in disorders with cognitive deficits such as Alzheimer’s disease,which affects approximately 20 million people worldwide and nearly 5 million people in the United States. 展开更多
关键词 HUMANIZEd pde4d(hpde4d)mice byβ-amyloid PEPTIdE 1-42
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中国人PDE4D基因(83T/C)多态性与缺血性脑卒中相关性的Meta分析 被引量:3
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作者 马珊珊 邓淑敏 +3 位作者 李蕾 刘芳 赵亦楠 何志义 《中风与神经疾病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2011年第6期509-512,共4页
目的综合评价中国人磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase 4D,PDE4D)基因83T/C多态性与缺血性脑卒中发病的关系。方法利用Meta分析方法对国内外公开发表的有关中国人PDE4D基因83T/C多态性与缺血性脑卒中关系的研究文献进行综合定量分析。... 目的综合评价中国人磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase 4D,PDE4D)基因83T/C多态性与缺血性脑卒中发病的关系。方法利用Meta分析方法对国内外公开发表的有关中国人PDE4D基因83T/C多态性与缺血性脑卒中关系的研究文献进行综合定量分析。结果有6篇文献符合条件纳入研究,累积病例共1899例,累积对照组共2431例。Meta分析显示,以TT基因型为参照,携带CC基因型个体发生缺血性脑卒中危险性的OR值为1.53,95%,CI为1.22-1.91,Z=3.69,P〈0.05;携带CC或CT基因型的个体发生缺血性脑卒中的危险性的OR值为1.34,95%,C I为1.18-1.53,Z=4.48,P〈0.05;等位基因频数C/T的OR值为1.28,95%,CI为1.15-1.41,Z=4.75,P〈0.05。结论 PDE4D基因83T/C多态性与中国人缺血性脑卒中的发病具有相关性。 展开更多
关键词 pde4d基因 多态性 缺血性脑卒中 META分析
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PDE4D在哮喘患儿和哮喘模型的表达差异
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作者 张秀青 于春琳 +1 位作者 刘峰 赵德育 《南京医科大学学报(自然科学版)》 CAS CSCD 北大核心 2019年第11期1561-1566,共6页
目的:筛选哮喘相关候选基因,并在人群和动物水平验证。方法:从高通量基因表达数据库(gene expression omnibus,GEO)搜索哮喘痰相关基因芯片数据,利用GEO 2R筛选表达差异基因,并参考全基因关联分析(genome-wide association study,GWAS)... 目的:筛选哮喘相关候选基因,并在人群和动物水平验证。方法:从高通量基因表达数据库(gene expression omnibus,GEO)搜索哮喘痰相关基因芯片数据,利用GEO 2R筛选表达差异基因,并参考全基因关联分析(genome-wide association study,GWAS)筛选哮喘相关基因,收集哮喘患儿及同期健康儿童痰标本,构建小鼠哮喘模型、大鼠肥大细胞株(RBL-2H3)哮喘模型,应用RT-PCR进行验证。结果:共纳入2套哮喘痰基因芯片数据,选出有交集的差异表达基因190个,结合GWAS最终筛选出哮喘相关基因磷酸二酯酶4D(PDE4D)。进一步验证PDE4D在哮喘患儿痰样本中表达上调(P <0.05),但在哮喘小鼠模型整个肺组织中表达下调(P <0.05),而在致敏的RBL-2H3细胞中表达上调(P <0.05)。结论:PDE4D在人群、哮喘小鼠及肥大细胞中存在差异表达,可能作为肥大细胞参与哮喘发展的研究靶点。 展开更多
关键词 pde4d 哮喘 GEO GWAS 肥大细胞
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基于Oncomine数据库研究PDE4D基因在卵巢癌中的表达及血根碱的调控作用
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作者 邓玥 邹丹 +1 位作者 Touna Abdelkerim Barh 杨丽华 《昆明医科大学学报》 CAS 2022年第3期1-6,共6页
目的通过深度挖掘Oncomine数据库中PDE4D在卵巢癌的研究数据,分析PDE4D基因在卵巢癌中的表达变化,并进行细胞实验研究血根碱对卵巢癌细胞中PDE4D基因表达的影响。方法PharmMapper数据库查询与血根碱药效基团匹配的作用靶点,收集Oncomin... 目的通过深度挖掘Oncomine数据库中PDE4D在卵巢癌的研究数据,分析PDE4D基因在卵巢癌中的表达变化,并进行细胞实验研究血根碱对卵巢癌细胞中PDE4D基因表达的影响。方法PharmMapper数据库查询与血根碱药效基团匹配的作用靶点,收集Oncomine数据库PDE4D在卵巢癌中的研究数据,进一步分析PDE4D在卵巢癌中的表达变化。将卵巢癌SKOV3和A2780细胞分成对照组和血根碱组,CCK8和RTqPCR法分别检测血根碱对卵巢癌A2780、SKOV3细胞增殖及PDE4D mRNA表达的影响。结果PDE4D是与血根碱药效基团匹配的作用靶点。Oncomine数据库中共查询到6项正常卵巢组织和卵巢癌组织PDE4D基因的研究,且PDE4D在不同类型的卵巢癌组织中均呈高表达(P<0.05)。细胞实验表明,与对照组相比,血根碱组卵巢癌A2780、SKOV3细胞增殖被明显抑制,PDE4D mRNA表达降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论卵巢癌组织中PDE4D基因呈高表达,血根碱抑制卵巢癌细胞生长可能与下调PDE4D表达相关。 展开更多
关键词 卵巢癌 pde4d Oncomine数据库 血根碱
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整合素α5和PDE4D相互作用调节内皮细胞的炎症信号
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作者 范冲竹 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第3期522-522,共1页
动脉粥样硬化是一种以脂代谢紊乱和炎症为主要表现的疾病,然而它也与内皮细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的重塑和纤维连接蛋白(fibronectin)在层粘连蛋白(laminin)-胶原基底膜间的沉积密切相关. 为了研究纤维连接蛋白如... 动脉粥样硬化是一种以脂代谢紊乱和炎症为主要表现的疾病,然而它也与内皮细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的重塑和纤维连接蛋白(fibronectin)在层粘连蛋白(laminin)-胶原基底膜间的沉积密切相关. 为了研究纤维连接蛋白如何调节动脉中的炎症,Yun等将纤维连接蛋白受体整合素α5的胞质尾区替换为胶原/层粘连蛋白受体整合素α2的胞质尾区. 这一嵌合体抑制了内皮细胞表面纤维连接蛋白和基因敲入小鼠体内的炎症信号. 纤维连接蛋白通过抑制抗炎因子环磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate , cAMP)而发挥促炎症作用. cAMP通过内皮前列环素的分泌而被激活;然而,这些并不依赖于ECM. 相反,细胞表面纤维连接蛋白通过增强磷酸二酯酶( phosphodiesterase , PDE)的活性而抑制cAMP,通过整合素α5与磷酸二酯酶4D5(phosphodiesterase-4D5, PDE4D5)的直接结合诱导了Ser651抑制位点上的PDE4D5 发生PP2A依赖性去磷酸化. 体内研究发现,敲低PDE4 D5基因可以抑制动脉粥样硬化易发位点的炎症. 这些研究数据阐明了一个连接ECM重塑和炎症的分子机制,从而确立了一类新的治疗靶点. 展开更多
关键词 整合素 α5 pde4d 炎症信号
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Lentivirus-mediated knockdown of phosphodiesterase 4D improved depression-like behaviors in mice
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作者 ZHANG Cong CHENG Yu-fang +1 位作者 NIU Bo XU Jiang-ping 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第10期1020-1021,共2页
OBJECTIVE To examine whether long-form phosphodiesterase-4(PDE4)knockdown by lentiviral RNA construct containing a speci fi c micro RNA/mi RNAmir hairpin structure reversed depression-like symptoms caused by chronic u... OBJECTIVE To examine whether long-form phosphodiesterase-4(PDE4)knockdown by lentiviral RNA construct containing a speci fi c micro RNA/mi RNAmir hairpin structure reversed depression-like symptoms caused by chronic unpredictable mild stress(CUMS)in mice.METHODS In this research,the study was performed on adult male C57 mice,weighing(25±5)g,kept in a controlled environment.CUMS animal model was used recapitulate a multiple of behavioral characteristics and biochemical states of depression in human.The forced swimming test(FST)and the tail suspension test(TST)were used to detectthe state of depression.Western blotting analysis was used to assess protein levels of c AMP response element binding protein(CREB,unphosphorylated and phosphorylated[p CREB])to explore the neurochemical mechanisms.RESULTS CUMS decreased c AMP levels(P<0.01)and produced depression-like symptoms in FST(P<0.01)and TST(P<0.01).Microinfusions of lentiviruses reversed CUMS-induced c AMP decline(P<0.05)and depression-like symptoms.Moreover,CUMS caused a significant reduction in protein kinase A and CREB phosphorylation,and brain-derived neurotrophic factor transcription,both of which were partially attenuated by lentivirus-mediated knockdown of PDE4D.Also,the phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 was reduced in CUMS-exposed mice,which was reversed by 4Dmi RNA treatment.Taken together,this study demonstrated that PDE4Dmi RNA improved the CUMS-induced depressionlike symptoms that might be related to the increase in hippocampal c AMP and p CREB expression.CONCLUSION Hence,PDE4D inhibitors can serve as potential antidepressants,and their antidepressant activity is partially mediated by the activation of c AMP signaling pathway in the hippocampus.In other words,long-form PDE4D knockdown may offer a promising treatment for major depression disorder. 展开更多
关键词 ANTIdEPRESSANT CREb long-form pde4d major depression disorder
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大鼠被动吸烟气道磷酸二酯酶4D和白细胞介素-8的关系研究 被引量:4
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作者 李莉 王向东 《临床肺科杂志》 2010年第11期1570-1573,共4页
目的观察香烟介导的大鼠慢性支气管炎气道磷酸二酯酶4D(PDE4D)与白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)相互关系。方法烟雾吸入建立大鼠慢性支气管炎模型,两组干预组(低剂量和高剂量)大鼠香烟吸入之前分别给予腹腔内注射甲基强的松龙1mg/kg... 目的观察香烟介导的大鼠慢性支气管炎气道磷酸二酯酶4D(PDE4D)与白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)相互关系。方法烟雾吸入建立大鼠慢性支气管炎模型,两组干预组(低剂量和高剂量)大鼠香烟吸入之前分别给予腹腔内注射甲基强的松龙1mg/kg和10mg/kg,均1次/d。采用免疫组化检测气管及肺气道上皮PDE4D表达的变化;收集支气管肺泡灌洗液(BALF)进行细胞计数及分类;ELISA检测BALF中IL-8和肿瘤坏死因子-α(tumournecrosis factor alpha,TNF-α)浓度的变化。结果与对照组相比,吸烟显著增加大鼠气管与肺组织气道黏膜上皮PDE4D的表达,且PDE4D阳染增加与BALF中IL-8和TNF-α释放量增加呈正相关。甲强龙干预后,PDE4D蛋白阳染减低,BALF中IL-8和TNF-α释放减少;增大甲强龙剂量,PDE4D和IL-8浓度进一步减少,以上差异均具有统计学意义(P<0.05);大剂量甲强龙对中性粒细胞数量和TNF-α浓度的影响,与小剂量甲强龙相比无显著差异(P>0.05)。结论香烟烟雾诱导后,大鼠气道PDE4D活性迅速上升,BALF中IL-8和TNF-α浓度增加;运用甲强龙干预后,PDE4D被抑制并下调TNF-α活性进而减少IL-8的释放,减轻气道炎症。 展开更多
关键词 pde4d IL-8 吸烟 甲基强的松龙 大鼠
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miR-23b-3p通过靶向PDE4B基因调控山羊肌内前体脂肪细胞的分化 被引量:1
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作者 张力懿 李鑫 +5 位作者 许晴 黄心竹 李艳艳 刘伟 王友利 林亚秋 《生物工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第12期4887-4900,共14页
本研究旨在明确miR-23b-3p对山羊肌内前体脂肪细胞分化的影响,并确定这种作用是通过靶向基因PDE4B来实现的。基于实验室前期转录组测序结果,以筛选得到的山羊肌内脂肪细胞分化前后差异表达的miR-23b-3p为切入点,利用实时荧光定量PCR(rea... 本研究旨在明确miR-23b-3p对山羊肌内前体脂肪细胞分化的影响,并确定这种作用是通过靶向基因PDE4B来实现的。基于实验室前期转录组测序结果,以筛选得到的山羊肌内脂肪细胞分化前后差异表达的miR-23b-3p为切入点,利用实时荧光定量PCR(real-time quantitative-polymerase chain reaction,qPCR)技术检测miR-23b-3p在山羊肌内前体脂肪细胞分化过程中的表达模式,从形态学水平和分子水平确定miR-23b-3p对脂肪分化及脂肪分化标志基因的影响;利用生物信息学预测以及双荧光素酶报告基因试验确定miR-23b-3p的下游靶基因,明确miR-23b-3p与预测靶标基因的靶向关系。结果表明,过表达miR-23b-3p后山羊肌内脂肪细胞脂滴积聚减少,成脂标志基因AP2、C/EBPα、FASN、LPL表达水平极显著下调(P<0.01),C/EBPβ、DGAT2、GLUT4和PPARγ的表达水平显著下调(P<0.05)。干扰miR-23b-3p表达后,山羊肌内脂肪细胞中脂滴积聚增多,ACC、ATGL、AP2、DGAT2、GLUT4、FASN和SREBP1表达水平极显著上调(P<0.01),C/EBPβ、LPL和PPARγ的表达水平显著上调(P<0.05)。通过生物信息学分析预测,PDE4B可能为miR-23b-3p的靶标基因,且过表达miR-23b-3p后极显著降低PDE4B的mRNA表达水平(P<0.01),干扰miR-23b-3p后PDE4B的mRNA水平得到了显著提升(P<0.05)。双荧光素酶报告基因试验结果表明,miR-23b-3p与PDE4B基因存在靶向关系。miR-23b-3p通过靶向PDE4B基因调控山羊肌内前体脂肪细胞的分化。 展开更多
关键词 山羊 miR-23b-3p pde4b 肌内脂肪细胞分化 双荧光素酶报告基因试验
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噻吩骈[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物的合成 被引量:2
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作者 俞良莉 王礼琛 黄嘉梓 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 1990年第4期193-197,共5页
以磷酸二酯酶(PDE)抑制剂茶碱为先导化合物,设计、合成了14个噻吩骈[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物,经波谱分析证实其结构,并进行了生物活性测定。结果表明,其中部分化合物具有比茶碱强的PDE抑制活性。
关键词 噻吩骈 嘧啶 二酮 抑制剂 茶碱 衍生物 药物
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N-羟乙基-2-(3′-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺的合成
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作者 廖祥伟 吴晓峰 +2 位作者 葛大伦 程永浩 吴松 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2006年第12期990-992,共3页
目的:合成磷酸二酯酶3B(PDE3B)选择性抑制剂N-羟乙基-2-(3′-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺。方法:以对溴苄溴为初始原料经Williamson成醚反应、氧化、酰化和Suzuki偶联4步反应合成了目标化合物。结果:目标产物的结构经核磁共振氢谱... 目的:合成磷酸二酯酶3B(PDE3B)选择性抑制剂N-羟乙基-2-(3′-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺。方法:以对溴苄溴为初始原料经Williamson成醚反应、氧化、酰化和Suzuki偶联4步反应合成了目标化合物。结果:目标产物的结构经核磁共振氢谱、碳谱、质谱及红外光谱等确证,4步反应的总收率为24.8%。结论:该合成路线原料易得,操作简便,可用于放大制备。 展开更多
关键词 N-羟乙基-2-(3'-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺 pde3b选择性抑制剂 药物合成
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红鳍东方鲀低温胁迫应答主效QTL候选基因的表达特征分析
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作者 朱理光 刘志峰 +6 位作者 马爱军 王新安 孙志宾 常浩文 刘圣聪 包玉龙 马得友 《渔业科学进展》 CSCD 北大核心 2023年第6期74-82,共9页
红鳍东方鲀(Takifugu rubripes)为暖温性、广温性鱼类,低温的冬季海水会对其生存造成很大影响,因此,选育具有抗寒性状的品系对其产业发展具有重要意义。本研究在利用QTL(quantitative trait locus)定位分析筛选出6个与红鳍东方鲀耐低温... 红鳍东方鲀(Takifugu rubripes)为暖温性、广温性鱼类,低温的冬季海水会对其生存造成很大影响,因此,选育具有抗寒性状的品系对其产业发展具有重要意义。本研究在利用QTL(quantitative trait locus)定位分析筛选出6个与红鳍东方鲀耐低温相关的候选基因(tacc2、fsip1、exoc4、arhgap44a、pde10a和unc5b)的基础上,通过Real-time PCR检测这6个基因在低温胁迫下在肝脏、心脏和肾脏中表达量的变化。实验用鱼为课题组建立的同一家系的8月龄鱼,共设置3个温度梯度(8℃、13℃和18℃),8℃和13℃为低温组,18℃为对照组。结果显示,6个基因在不同温度下的3个组织中均有不同程度的表达。其中,pde10a基因在3个组织中的表达均呈先升高后下降的趋势;tacc2和exoc4基因在8℃组肝脏、肾脏以及心脏中的表达分别呈先下降再趋于稳定、先升高再趋于稳定和先上升后下降的趋势;unc5b基因在肝脏和心脏中的表达量较低,在低温组实验前期的肾脏中呈现高表达;arhgap44a基因在肝脏中的表达呈上升趋势,在心脏和肾脏中整体表达无明显变化;fsip1基因在肝脏中的表达呈下降趋势,在心脏和肾脏中的表达呈先上升后下降的趋势。这6个基因在红鳍东方鲀组织中均随着时间和温度变化具有差异性表达,在低温胁迫下呈现积极响应,表明这6个QTL候选基因在红鳍东方鲀低温适应中具有潜在的重要作用。本研究可为红鳍东方鲀耐低温相关信号通路研究以及耐低温品种选育提供理论依据。 展开更多
关键词 红鳍东方鲀 pde10a基因 tacc2基因 unc5b基因 exoc4基因 arhgap44a基因 fsip1基因 低温胁迫
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磷酸二酯酶4b抑制剂定量构效关系及分子对接研究 被引量:3
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作者 赵东升 万金玉 +1 位作者 高银谊 郭幼红 《化学通报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第10期940-945,共6页
磷酸二酯酶4(PDE4)是第二信使环磷酸腺苷(cAMP)选择性高亲和力的水解酶,影响气道平滑肌、炎性细胞和免疫细胞的功能,选择性PDE4b抑制剂作为抗炎药治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)因为不会引起恶心呕吐等副反应而受到极大的关注。本文使... 磷酸二酯酶4(PDE4)是第二信使环磷酸腺苷(cAMP)选择性高亲和力的水解酶,影响气道平滑肌、炎性细胞和免疫细胞的功能,选择性PDE4b抑制剂作为抗炎药治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)因为不会引起恶心呕吐等副反应而受到极大的关注。本文使用比较分子场(CoMFA)方法,对系列嘧啶二芳基取代的PDE4b抑制剂构建了合理的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,使用分子对接方法研究了抑制剂与酶的相互作用,发现该系列化合物的嘧啶环2位引入带有较大电负性基团取代的五元环状烃基可提升活性;嘧啶环4位、5位两个碳原子上建议保留小体积取代基;嘧啶环6位引入带有氢键给体或氢键受体取代的芳烃基可增加化合物活性。本研究可为后续合理设计高效的PDE4b抑制剂提供理论指导。 展开更多
关键词 磷酸二酯酶4b(pde4b) 抑制剂 三维定量构效关系 比较分子场 分子对接
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