基于FAERS数据库的3种PDE5Is药物不良事件信号挖掘

目的 基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库,挖掘3种磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5Is)药物(西地那非、他达拉非、伐地那非)的不良事件信号,为临床安全用药提供一定的参考。方法 提取FAERS数据库2004年第一季度至2021年第三季度3种PDE5Is药物(西地那非、他达拉非、伐地那非)不良事件(ADE)报告数据,采用报告比值比(ROR)法和比例报告比值(PRR)法对相关报告进行数据挖掘分析。结果 共得到以PDE5Is为主要怀疑药物的ADE报告65 271例,其中西地那非ADE报告39 086例、他达拉非ADE报告20 130例、伐地那非ADE报告6 055例。共挖掘ADE信号1 179个,涉及25个系统器官(SOC)。西地那非主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、生殖系统及乳腺疾病、眼器官疾病等;他达拉非主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、各类神经系统疾病、眼器官疾病等;伐地那非主要集中在生殖系统及乳腺疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类神经系统疾病等。通过ROR法及PRR法分析发现PDE5Is共同的不良反应有头痛、潮红、鼻塞、视力模糊、血压降低等。但不同PDE5Is之间的不良反应也存在一些区别,西地那非在眼器官疾病系统和恶性肿瘤总报告数和信号强度均较高;他达拉非在肌肉骨骼肌系统的不良反应显著高于西地那非和伐地那非,伐地那非需注意生殖系统、神经系统、眼器官疾病等不良反应。结论 本研究对3种PDE5Is常见ADE信号及其累及系统的挖掘结果与药品说明书具有一致性,证实本研究结果真实可信。

西地那非对脑出血所致病理损伤和神经功能缺损的影响

目的 探讨血管活性药物西地那非(SDNF)对脑出血小鼠脑影像、病理损伤及神经功能的影响。方法 24只2~3月龄C57Bl/6小鼠,采用脑立体注射胶原酶法构建脑出血(ICH)模型,随机分为溶剂组、SDNF组,分别给予生理盐水或等体积0.5 mg/kg的SDNF连续灌胃7 d,之后分别在第3、7、14天进行mNSS神经功能评分,第7天采用脑磁共振检查脑血肿体积,激光散斑脑血流仪检测脑血流。造模后第14天处死小鼠,采用血红蛋白检测试剂盒检测脑内血红蛋白含量,采用免疫荧光法检测血肿周围血管内皮细胞标记CD31的表达量。结果 SDNF组小鼠mNSS评分在第7、14天的评分(分别为6.17±1.19、2.75±1.21)较溶剂组(分别为8.50±1.12、4.83±0.93)显著减小(F_(交互)=6.49,P<0.001)。SDNF组小鼠脑内血肿体积、校正脑组织水肿率在第7天(分别为2.94±1.05、5.37±1.26)较溶剂组(分别为6.03±1.23、8.01±1.75)显著减小(t值分别为4.66、2.99,均P<0.05),相对脑血流量(82.50±5.17)显著高于溶剂组(73.50±7.56,P<0.05)。SDNF治疗组小鼠脑内血红蛋白含量在第14天(36.98±12.31)显著小于溶剂组(66.00±17.21,P<0.05),病理结果显示SDNF治疗组小鼠脑内血管内皮标记物CD31的表达量(34.72±8.22)显著高于溶剂组(23.00±8.60,P<0.05)。结论 SDNF可减轻小鼠脑出血后神经功能缺损症状,改善脑血流,促进血肿吸收,降低脑内血红蛋白的含量,促进血管内皮细胞再生,在脑出血治疗中具有潜在的临床应用价值。

新型吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类PDE5抑制剂的合成及其活性研究

设计并合成了一系列以吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮为母核的PDE5抑制剂。通过放射性同位素法测定了其对PDE5的抑制活性,并计算半数有效抑制浓度(IC_(50)),随后对目标化合物进行了PDEs亚型选择性评价。化合物结构经核磁共振及质谱表征确认。活性评价结果显示,所合成的化合物对PDE5均具有一定的抑制活性,其中6-苄基-1-(4-苯基丁基)-1,5-二氢-4 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮表现出最强的PDE5抑制活性,其IC_(50)达到90 nmol/L,具有发展成为PDE5抑制剂的潜力。

中药及保健食品中PDE_5抑制剂检测方法研究及未知衍生物的发现

目的为打击中药制剂及保健食品中非法添加化学药物现象,针对常见的5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂,研究建立了快速理化鉴别方法和HPLC-MS/MS方法。方法采用Waters(Sunfire C18色谱柱,梯度洗脱:流动相A为20 mmol.L-1醋酸铵溶液,流动相B为甲醇-乙腈(2∶1),检测波长为230 nm,流速为1 mL.min-1(分流比为4∶1)。选择正负离子全扫描方式检测。结果在上述色谱及质谱条件下,对于常见的3种PDE5抑制剂进行了质谱裂解规律的分析总结,并用于未知衍生物的结构推测,成功检测出3个衍生物,其中一个结构未见报道,本所根据核磁共振图谱确定了结构。结论该方法简便,快捷、灵敏度、准确性、重现性均可满足定性检查的要求。

蛇床子和白芷中香豆素类化合物抑制磷酸二酯酶5活性的研究

目的研究香豆素类化合物的PDE5抑制活性。方法用体积分数为95％乙醇和氯仿分别提取蛇床子及白芷中总香豆素类化合物,并通过柱色谱和HPLC进行分离,结构鉴定后进行PDE5抑制活性研究。结果分离得到8个化合物,结构修饰4 个化合物,并测得其PDE5抑制活性数据。结论蛇床子素具有较强的PDE5抑制剂。

性生活质量影响因素及PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍后性生活质量改善的多中心临床研究

目的:了解我国勃起功能障碍(ED)患者性生活质量的流行病学数据和影响性生活质量的因素,观察经PDE5-I治疗后性生活质量的改善情况。方法:从2008年6月至2009年11月,在中国的49个男科或泌尿科诊疗中心开展了一项关于对ED患者性生活质量情况(享受度、满意度及性生活次等)及PDE5-I治疗的结果的问卷调查。就诊的ED患者填写调查问卷的治疗前部分,然后根据医生的处方服用PDE5-I,4周后复诊完成问卷治疗后部分。采用软件SPSS 13.0对问卷数据进行统计分析。结果:本次调查共发放问卷5500余份,收回有效问卷4507份。ED患者平均年龄42岁,64.3%的ED患者未经过治疗,大部分ED患者的病程小于5年(74.5%)。50%的患者认为获得满意性生活重要的因素是"勃起硬度",28%的患者认为"持勃起时间"最为重要,15%的患者认为首要因素是"性高潮是否满意",另有6.7%的患者认为"获得勃起的快慢"是影响性生活满意的最重要的因素。服用PDE5-I治疗后,患者勃起硬度明显改善,95.3%的患者可以达到3、4级硬度,39.8%患者恢复正常。同时PDE5-I治疗可以显著改善ED患者性生活活质量,性生活享受度、满意度和次数明显改善(P<0.001)。结论:勃起硬度和维持勃起时间是影响性生活满意的主要因素。PDE5-I治疗后可以有效的改善ED患者的勃起功能,进而明显改善患者的性生活质量,提高性生活满意度等。

哌嗪化合物作为酶抑制剂的研究进展

此文综述了哌嗪化合物作为酶抑制剂在抗2型糖尿病、抗真菌、治疗勃起功能障碍、抗肿瘤、治疗阿尔茨海默病、与抗血栓等方面的研究开发情况。

人参皂甙Rg1对体外磷酸二酯酶5活性的影响

目的 :观察人参皂甙Rg1对磷酸二酯酶 5 (PDE5 )酶活性的影响。 方法 :应用12 5I放射免疫法 ,测定不同浓度的人参皂甙Rg1对PDE5活性的影响 ,并以西地那非作为阳性对照。 结果 :人参皂甙Rg1对PDE5有抑制作用 ,从而阻断cGMP的水解 ,能提高cGMP水平。结论 :人参皂甙Rg1能有效抑制PDE5活性 ,其半数有效浓度IC50 为 7 2 4nmoI/L ;西地那非IC50 为 3 4 2nmol/L。

性视频刺激加5型磷酸二酯酶抑制剂激发阴茎勃起实验在勃起功能障碍诊治中的应用

目的:探讨性视频刺激加5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂激发阴茎勃起实验在勃起功能障碍(ED)诊治中的应用价值,以指导ED的诊断和治疗。方法:收集门诊ED患者853例,分为损伤和非损伤两组,先应用国际勃起功能评分5问卷表(IIEF-5)评分,口服PDE5抑制剂30min后再予性视频刺激,通过阴茎硬度监测仪实时监测阴茎勃起。结果:损伤组中轻度、中度和重度ED患者分别占18.8%、31.9%、49.3%,非损伤组中分别占50.6%、39.8%、9.6%,两组患者轻、重度ED的比例差异有显著性(P<0.05);性视频刺激加PDE5抑制剂激发阴茎勃起实验结果损伤组中显效、有效和无效分别占13.0%、14.5%、72.5%,总有效率为27.5%,而非损伤组中分别占55.7%、20.7%、23.6%,总有效率为76.4%,两组患者总有效率比较有统计学意义(P<0.05)。结论:利用性视频刺激加PDE5抑制剂激发阴茎勃起实验鉴别心理性ED和器质性ED,方法简单,实用,准确性高,可作为ED的初筛试验,值得推广应用。

磷酸二酯酶及其抑制剂的研究进展

磷酸二酯酶(PDEs)是一类可水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的酶类,可调节细胞内的多种信号传递和生理活动。PDEs由11种不同的家族组成,且各家族包含不同的亚型,各个亚型在细胞内分布、表达、调节方式以及对抑制剂的敏感性均不同,参与了炎症、哮喘、抑郁、勃起功能障碍等多种病理过程的发生发展,这些特点使得PDE作为新的药物靶点得到了越来越多的关注。该文将从PDE各家族生物学特点、生理病理学意义及其抑制剂的应用作一简单综述。

阿伐那非的合成工艺

目的研究阿伐那非的合成工艺。方法以乙氧亚甲基丙二酸二乙酯和甲基硫脲为起始原料,经环合、氯代得到中间体4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(3),然后与3-氯-4-甲氧基苄胺发生取代反应生成中间体4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(4),再经水解、缩合、氧化和取代反应得到目标产物阿伐那非。结果反应总收率达21.6%(以甲基硫脲计),产品纯度质量分数达99.6%,目标产物结构经MS、IR、~1H-NMR和^(13)C-NMR确证,部分中间体的化学结构经过MS和~1H-NMR确证,为中试放大奠定基础。结论此路线所用原料廉价易得,实验操作相对简单,收率较高,为中试放大奠定了基础。

中药补骨脂化学成分及磷酸二酯酶Ⅴ抑制活性测定

经过先后用石油醚、乙酸乙酯及正丁醇对中药补骨脂样品进行萃取,并对所得萃取液用HPLC及1HNMR进一步分离和鉴定,得出其5种组分化合物。通过文献的检索和比较,5种化合物的分子结构也得到证实。这5种化合物依次为补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂定、新补骨脂异黄酮及补骨脂异黄酮。还测定了不同有机溶剂萃取液及5种化合物各自的磷酸二酯酶Ⅴ(PDE5)抑制活性。所得试验结果表明,补骨脂中药的主要活性成分是补骨脂素、异补骨脂素及补骨脂定。

难治性勃起功能障碍的研究进展

勃起功能障碍(ED)是一种常见病、多发病。目前主要是首选PDE5抑制剂(PDE5I)治疗,总有效率可达80%,部分患者尤其是伴有糖尿病﹑心血管疾病及前列腺癌根治术后者,单独应用PDE5I效果不佳,称为难治性ED。除了NO-cGMP通路外,勃起与ED的发生过程还涉及多条信号通路(RhoA/Rho激酶、H2S、CO等),复杂的信号网络构成了难治性ED发生的基础,以PDE5I为主的交替治疗、联合治疗等可提高对难治性ED治疗成功率。本文就对PDE5I治疗无效的难治性ED的研究进展作一综述。

PDE5基因多态性对伐地那非治疗男性勃起功能障碍疗效的影响

目的伐地那非是临床治疗男性勃起功能障碍(ED)的一线药物,但疗效在不同人群中差异较大。本研究旨在探讨ED患者PDE5基因第2外显子Val 93 Ala基因多态性对伐地那非疗效的影响。方法对本院270例ED患者给予伐地那非口服1周,同时采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对所有患者进行PDE5基因分型,观察不同基因型治疗前后性功能指标变化、疗效及不良反应。结果270例ED患者中AA型为201例,AG型为44例,GG型为25例,基因型分布符合H-W平衡,具有群体代表性。伐地那非治疗后性生活持续时间、性生活满意度和IIEF评分各项指标在3种基因型之间差异有统计学意义,G等位基因携带患者有效率显著低于A等位基因携带患者。结论伐地那非治疗ED的疗效和个体遗传因素有关,PDE5基因G等位基因携带者疗效较差,应引起临床重视。

补肾活血合剂对糖尿病阳痿大鼠阴茎平滑肌组织中inos、PDE5表达水平的影响

目的:观察补肾活血合剂对糖尿病(DM)阳痿(ED)大鼠阴茎海绵体平滑肌组织中inos、PDE5等的影响。方法:将实验小鼠用2%链脲佐菌素液(STZ)腹腔注射建立糖尿病模型(60mg.kg-1);然后在每只糖尿病模型大鼠颈项处注射阿朴吗啡(AP0sigma公司)80ug.kg-1,录相记录阴茎勃起次数。筛选DM性ED模型,将造成DM性ED模型随机分为正常组、模型组、中药高、低剂量组、达美康组、达美康+安雄组。除正常组外,其余各组连续给药12周,然后处死测定阴茎海绵体平滑肌组织中inos、PDE5的表达情况。结果:补肾活血合剂对inos、PDE5有改善作用。结论:补肾活血合剂对糖尿病阳痿大鼠阴茎平滑肌组织中inos、PDE5有明显保护效果。

小剂量PDE5抑制剂治疗ED伴亚临床代谢综合征的临床研究

目的:探讨小剂量PDE5抑制剂对ED伴亚临床代谢综合征(SCMS)患者代谢参数、勃起功能的影响。方法:2017年4月至2018年5月在男科就诊的ED患者132例,平均年龄34.5岁(21~61岁),根据相关诊断标准分为3组:单纯ED组40例(A组),ED伴SCMS组34例(B组),ED伴MS组58例(C组),分别接受他达拉非(希爱力)5 mg每日睡前口服,3个月治疗,停药后各组再随访3个月;治疗期间给予所有患者指导建议:采取健康饮食方式,改变不良生活习惯,鼓励其参加定期定时的体育锻炼,保持心理平衡;在治疗前后及停药后3个月记录各组患者IIEF-5评分,以及腹围、血压、血糖、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)的变化。结果:A、C组内不同时相间相比IIEF-5评分均有统计学差异(P<0.01),B组治疗后IIEF-5评分显著高于治疗前、停药后3个月[(19.71±2.40)分vs(10.21±3.92)分和(16.29±2.41)分,P<0.01]。停药后3个月的腹围A组[(78.10±6.00)cm]显著小于B组[(84.15±8.17)cm]和C组[(91.53±11.49)cm],P<0.01;停药后3个月C组HDL[(0.96±0.15)mmol/L]显著低于A组[(1.27±0.14)mmol/L]和B组[(1.16±0.21)mmol/L],P<0.01;收缩压:A组内不同时相间比较无统计学差异(P>0.05),B组停药后(131.85±13.26)同治疗后(133.38±14.26)相比(P>0.05),治疗前、治疗后相比与治疗前与停药后相比均(P<0.05),C组前后两两比较(P<0.01);舒张压:A组内两两比较无统计学差异(P>0.05),B组停药后[(74.65±9.90)mmHg]、治疗后[(75.62±10.70)mmHg]同治疗前[(78.00±11.42)mmHg]比较有显著差异(P<0.05),C组停药后[(82.40±10.09)mmHg]、治疗后[(82.19±10.36)mmHg]同治疗前[(86.71±12.32)mmHg]相比有统计学差异(P<0.05);空腹血糖在3组内,除B组内停药后[(5.36±0.40)mmol/L]同治疗后[(5.34±0.60)mmol/L]无显著差异(P>0.05),余各组内不同时间段比较均具有统计学差异(P<0.05);TG在不同组内,除B组内治疗前[(1.80±0.98)mmol/L]与治疗后[(1.64±1.19)mmol/L]无统计学差异(P>0.05),余各组内不同时相比较均具有统计学差异(P<0.05)。结论:对ED伴有SCMS患者而言,采取小剂量长效PDE5抑制剂周期性治疗,给予健康教育、生活方式改善等干预,其病情得到一定逆转,提高了勃起功能,其绝大多数代谢参数得到不同程度改善。

4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的合成

以 2 -戊酮和草酸二乙酯为起始原料 ,经缩合、环合、甲基化、水解、硝化、氨解、还原等 7步反应合成了新型磷酸二酯酶 5型 (PDE5 )抑制剂西地那非的关键中间体—— 4-氨基 - 1-甲基 - 3-丙基吡唑 - 5 -甲酰胺。

《EAU男性性功能障碍指南(2013)》PDE5i解读

欧洲泌尿外科学会(The European Association of Urology,EAU)2013年发表了新的《EAU男性性功能障碍指南(2013年版)》(以下简称《指南》)。在ED和PE的流行病学、诊断、治疗等方面做了论述。本文通过对《指南》中PDE5i解读,旨在帮助全科医生更加合理应用PDE5i。