二烷氧基喹唑啉类PDGFR抑制剂的定量构效关系及分子设计

用量子化学密度泛函、分子力学及统计方法,对二烷氧基喹唑啉衍生物进行定量构效关系(QSAR)研究。由计算所得的化合物分子的几何结构、电子结构参数和分子性质为广义描述符(变量),通过逐步回归分析,筛选出主要因素,建立QSAR方程。结果表明化合物的偶极距(μ),A环C_1和C_3原子的净电荷(Q_(C1)和Q_(C3))以及取代基R_7的立体参数(MR_7)是影响化合物抑制活性的主要因素。方程的拟合相关系数(r^2)和交叉验证系数(q^2)分别为0.874和0.8093,表明方程具有良好的预测能力,可用于预测未知化合物的活性。基于此QSAR方程,设计了4个具有较高抑制活性的新的化合物并有待实验的验证。

血小板衍生生长因子受体抑制剂CP-868596对A549细胞毒性的影响及机制

目的探讨血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor,PDGFR)抑制剂CP 868596对A549细胞毒性的影响及其作用机制。方法MTT、流式细胞术及Caspase Glo 3/7检测CP 868596对细胞增殖及凋亡的影响。过氧化氢检测试剂盒检测CP 868596对细胞中ROS水平的影响。用Western blotting、qRT PCR及ARE测定Nrf2的表达。Western blotting测定P Akt的表达。结果CP 969586可抑制A549细胞增殖,并可诱导其细胞凋亡。在药物作用下,A549细胞内ROS水平显著升高,在给予NAC后,CP 868596诱导的细胞凋亡减少。CP 868596可抑制A549细胞中Nrf2蛋白的表达,并减少其mRNA水平。CP 868596也可抑制A549细胞中磷酸化Akt的表达水平。结论CP 868596可通过抑制A549细胞中Nrf2的表达,使得抗氧化信号受阻,进而导致ROS在A549细胞中大量累积,最终导致细胞凋亡。

KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂——ripretinib

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一类位于消化道的间叶细胞肿瘤。对于不可切除、转移或复发的GIST患者,伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是其标准的一、二和三线治疗药物。由于GIST患者在治疗过程中易出现耐药现象,尤其是对于三线治疗失败后的患者,目前尚无有效的治疗药物。Ripretinib是由Deciphera制药公司研发的一种KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂,其在一项Ⅲ期临床研究(注册号:NCT03353753;代号:INVICTUS)中无进展生存期(progression-free survival,PFS)为6.3个月,总生存期(overall survival,OS)为15.1个月。该公司已向美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)提交该药的新药上市申请(new drug application,NDA),其有望成为晚期GIST患者多线治疗后新的治疗选择。本文就ripretinib的基本信息、作用机制、临床前研究和临床试验情况作一概述。