立体异构和羧基甲酯化对PDZ结构域抑制剂与nNOS PDZ相互作用的影响

ZLc-002及其类似物是一系列PDZ结构域抑制剂,它们能够不同程度地阻断nNOS与CAPON之间的偶联,从而表现了不同的抗焦虑活性(PDZ指最早发现含有此结构域的三个蛋白质的首字母缩写,分别是:post synaptic density protein-95,PSD-95;drosophila disc large tumor suppressor gene,DLG;zonula occludens-1 protein,ZO-1。即:突触后密度蛋白95,果蝇光盘大肿瘤抑制剂,和闭锁小带蛋白1。nNOS:neuronal nitric oxide synthase,即神经元型一氧化氮合酶。CAPON:carboxy-terminal PDZ ligand,即神经型一氧化氮合酶羧基末端PDZ结合配体)。为了探究立体异构和羧基甲酯化对PDZ结构域抑制剂与nNOS PDZ之间相互作用的影响,分别应用分子对接、分子动力学模拟,以及传统的和可极化的分子力场,对比研究了3个PDZ结构域抑制剂与nNOS PDZ之间的相互作用方式和强度。研究发现,羧基甲酯化的R型构象的PDZ结构域抑制剂与nNOS PDZ结构域相互作用最强,这与实验上测得的CAPON-nNOS解偶联率相一致。还计算和分析了抑制剂与nNOS PDZ相互作用能的不同分项,结果表明:立体异构和羧基酯化对PDZ结构域抑制剂与nNOS PDZ间的氢键相互作用具有重要影响,而对二者之间的范德华相互作用影响较小。