PI3Kα抑制剂联合程序性死亡受体-1抗体在宫颈癌治疗中的研究探讨

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。宫颈癌的发病主要与生殖道人乳头瘤病毒(HPV)长期感染有关,激活PI3K通路,促进宫颈癌变的发生。宫颈癌的治疗以手术为主,辅助放化疗、靶向及免疫治疗。早期宫颈癌治愈率较高,5年生存率>90%^([1]),而晚期及复发性Ⅳ期宫颈癌5年无进展生存率显著下降,仅约10%^([2])。提高晚期复发性宫颈癌的疗效成为现今面临的难点及挑战。宫颈癌PI3K通路的激活,促使程序性死亡配体-1(PD-L1)表达水平升高,成为宫颈癌免疫治疗靶点,提高了复发转移性宫颈癌的免疫治疗效果,但程序性死亡受体-1(PD-1)单克隆抗体单药治疗复发或转移性宫颈癌患者的疗效并不是很令人满意。如何提高复发或转移性宫颈癌的免疫治疗反应率,优化免疫治疗组合方法是提高抗肿瘤疗效的未来发展方向。本研究旨在探讨PI3Kα靶向抑制剂联合PD-1抗体能否提高复发转移性宫颈癌中疗效,并为未来优化免疫组合治疗提供选择。

新型PI3Kα抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性评价

目的合成新型PI3Kα抑制剂,并测试其抗肿瘤活性。方法以先导化合物Med-4作为起始化合物,设计一类含吡啶并噻唑类结构的PI3Kα抑制剂候选化合物。以3-氨基-6-溴-2,4-二氯吡啶为起始原料,合成目标化合物,并对其进行肿瘤细胞抑制活性和体外酶抑制活性研究。结果合成了6种新型化合物,其中化合物1-(4-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉)-7-吗啉噻唑[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)-3-乙基脲与1-环丙基-3-(4-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉)-7-吗啉噻唑[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)脲对MCF7细胞系的抑制活性分别达到2.78μmol/L和1.46μmol/L,对PI3Kα的酶抑制活性则达到了50.4nmol/L和37.4nmol/L,均高于先导化合物Med-4的活性值。结论部分目标化合物抗肿瘤活性良好,可在此基础上对其结构作进一步修饰,以期设计并制备出更高活性的PI3Kα抑制剂。

阿法替尼与PF-04691502单用及联合对H1975细胞体外抗肿瘤作用研究

目的研究Pan-HER不可逆抑制剂阿法替尼(Afatinib)和磷脂酰基醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)α抑制剂PF-04691502(PF)单用及联合对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂耐药的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞株H1975的体外抗肿瘤作用。方法通过MTS法、细胞划痕愈合实验、流式细胞术检测细胞周期和凋亡分析Afatinib和PF单药及联合对耐药性非小细胞肺癌细胞株H1975增殖、迁移等的影响。结果 Afatinib和PF单用对H1975细胞增殖有明显抑制作用,且抑制作用随浓度增加而加强;Afatinib和PF联合时对H1975细胞增殖、迁移均有明显协同抑制作用;Afatinib和PF单药和联合作用均主要使细胞阻滞在G1期(P<0.05);Afatinib和PF单用时较对照组的细胞凋亡率增加,且当两者联合作用时凋亡率增加更显著(P<0.05)。结论 Pan-HER不可逆抑制剂Afatinib和PI3Kα抑制剂PF-04691502(PF)单用对耐药性非小细胞肺癌细胞株H1975有较强抑制作用,且当Afatinib和PF联合时对非小细胞肺癌细胞株H1975有协同抑制作用。