PIK3CD基因突变致PI3K-δ过度活化综合征1例报告并文献复习

目的了解PI3K-δ过度活化综合征的临床特征及致病基因。方法回顾分析1例PI3K-δ过度活化综合征患儿的临床资料。结果患儿,男,3岁10个月,反复呼吸道感染,肝脾肿大,发育落后。提取患儿及父母外周血DNA,通过全外显子组测序及Sanger验证,证实患儿PIK3CD基因存在错义变异c.3061G>A(E1021K),先证者父母PIK3CD基因均未发现上述变异,为新生变异。该突变使PIK3CD基因发生功能获得性突变,导致编码的p110δ活性增强,PI3K-PIP3-AKT-mTOR信号通路过度激活,诱导细胞分化增殖,致疾病发生,为致病性突变。结论 PI 3 K-δ过度活化综合征为罕见的常染色体显性遗传免疫缺陷病,基因检测可协助诊断。

PI3Kδ过度活化综合征7例报道

目的总结7例PI3Kδ过度活化综合征(activated phosphoinositide 3-kinase delta synd rome,APDS)患儿的临床资料,提高对该病的认识。方法回顾性分析2019年1月—2023年8月湖南省人民医院收治的7例APDS患儿的临床资料。结果7例患儿(男4例,女3例)中位发病年龄为30个月,中位诊断年龄为101个月。临床表现:反复呼吸道感染、肝脾大及多部位淋巴结肿大7例,脓毒血症5例,中耳炎及多发性龋齿3例,腹泻及关节痛2例,淋巴瘤、系统性红斑狼疮各1例。4例患儿行纤维支气管镜检查,管腔内均可见大量散在的结节样突起。最常见的呼吸道病原为肺炎链球菌(4例)。6例患儿为p.E1021K位点错义突变,1例为p.434-475del位点剪切突变。结论p.E1021K是APDS患儿最常见的突变位点。对于具有反复呼吸道感染、肝脾大、多部位淋巴结肿大、中耳炎、龋齿等表现1项或多项,且纤维支气管镜下见散在结节样突起的患儿,需警惕APDS。

磷脂酰肌醇3激酶δ过度活化综合征治疗进展

磷脂酰肌醇3激酶δ(phosphoinositide 3⁃kinaseδ,PI3Kδ)过度活化综合征(activated phosphoinositide 3⁃kinaseδsyndrome,APDS)于2013年首次报道。APDS是一种PIK3CD基因或PIK3R1基因突变导致的常染色体显性遗传的原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease,PID),临床表现为反复呼吸道感染、非肿瘤性淋巴组织增生、自身免疫性疾病及淋巴瘤等。本文详细介绍了APDS治疗方案,除常规针对免疫缺陷治疗外,如抗菌药物预防、免疫球蛋白替代治疗及造血干细胞移植等,还讨论了针对性更强的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂和PI3Kδ抑制剂。

PI3K信号过度活化引发免疫病理机制研究进展

目前少数研究发现磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)基因PIK3CD(编码p110δ)发生功能获得性(GOF)变异后,可导致活化的PI3Kδ综合征(APDS)。该突变可通过诱导T细胞减少/衰老/耗竭、B细胞发育受阻、NK细胞毒性降低等多种免疫系统内部缺陷机制导致机体内免疫缺陷、免疫失调甚至肿瘤发生。本文主要对PI3Kδ GOF诱导APDS发生的相关临床疾病特点及免疫缺陷分子机制展开综述,重点阐述该突变导致淋巴细胞发育、分化及功能缺陷的分子机制。

儿童PI3K-δ过度活化综合征一例并文献复习

目的总结分析2013至2021年由基因确诊的儿童PI3K-δ过度活化综合征(APDS)的临床表现、特点及基因分型。方法回顾性分析1例由基因分型确诊的APDS患儿的临床资料, 同时在中国知网、万方及中国生物医学文献库、Pubmed数据库中检索文章, 总结临床特点及基因类型。结果本例APDS患儿以反复咳嗽、喘息为主要表现, 诊断支气管哮喘后平喘治疗效果欠佳, 后发现颈部淋巴结肿大, 行支气管镜检查显示多发的气管支气管增生物, 经全外显子基因测序确诊。经文献检索, 共检索到中国儿童APDS病例报道17篇, 共58例, 男女比例为32∶26, 发病年龄为22 d~8岁, 病死率13.2%。首发表现及临床表现均以反复呼吸道感染最常见, 常合并EB病毒和(或)巨细胞病毒感染, 免疫相关指标无特异性, 诊断主要依靠基因检测, 我国以PIK3CD基因c.3061G>A突变最常见。结论 APDS为罕见的原发性免疫缺陷病, 以反复呼吸道感染、良性淋巴组织增生为常见表现, 需依靠基因检测明确诊断。

PI3Kδ过度活化综合征诊疗进展

PI3Kδ过度活化综合征(APDS)是一种罕见的常染色体显性遗传原发性免疫缺陷病,全球报道该病例已超300例。c.3061 G>A(p.E1021K)与c.1425+1 G>(A,C,T)(p.434-475del)为目前热点突变位点。尽管早期行基因二代测序筛查可缩短确诊时间,但由于APDS发病率低及高度异质性的临床特点,临床对其识别率不高,极易被漏诊、误诊,且目前尚无统一的诊疗方法。故该文就近年来有关APDS的发病机制、诊断和治疗进展进行综述。

1例PIK3CD基因突变致PI3Kδ过度活化综合征患儿的护理经验分析

目的分析1例PIK3CD基因突变致PI3Kδ过度活化综合征(APDS)患儿的护理经验。方法通过列举APDS的临床资料,结合文献复习,发现护理问题,给予针对性的护理措施。结果经过本次住院治疗、护理后,患儿腹围由之前的101.5 cm降至87.5 cm,咳嗽较前减轻,水肿消退,腹水明显减少,体重未减轻,患儿生存质量较前有所提高。结论PIK3CD基因突变致APDS为罕见遗传免疫缺陷病,护理参考资料较少,积累此类患儿的护理经验有助于患儿住院期间生存质量的提高。

PIK3CD基因变异致儿童PI3Kδ过度活化综合征1型1例报告并文献复习

目的总结PI3Kδ过度活化综合征(APDS)的临床诊治。方法总结1例APDS1型患儿的临床表现、实验室检查以及基因检测结果和治疗经过。结果女性患儿,4岁3个月,主要表现为反复出现呼吸道感染、脾大、淋巴结肿大、肠病,高IgM综合征、T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞比例下降。经全外显子测序诊断为APDS1型,予以抗感染和丙种球蛋白治疗,临床症状明显改善。结论APDS可表现为反复呼吸道感染、淋巴增殖性疾病、肠病以及高IgM综合征等,基因检测可明确诊断。抗感染和丙种球蛋白替代治疗有效。

PIK3CD基因变异致活化的PI3Kδ综合征一例临床资料及基因变异分析

本文报道了1例PIK3CD基因变异致活化的PI3Kδ综合征患者,其主要表现为反复呼吸道感染17年余,经家系全外显子检测最终确诊本病。活化的PI3K-δ综合征是一种临床罕见的原发性联合免疫缺陷病,主要表现为反复呼吸道感染、肝脾淋巴结肿大及巨细胞病毒和/或EB病毒血症,及时进行基因检测可早期诊断。

激活PI3K-δ综合征合并关节炎1例并文献复习

目的探讨PIK3CD基因突变所致激活PI3K-δ综合征(APDS)合并关节炎的临床特点及诊断和治疗。方法回顾分析1例确诊APDS合并关节炎患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,男,4岁10个月,因肝、脾、淋巴结肿大,咳嗽伴发热就诊。既往有反复呼吸道感染病史。IgG<0.07 g/L,IgA<0.26 g/L,IgM 1.78 g/L。CD19^+B细胞和CD 4^+T细胞数量减少及CD4^+/CD 8^+比例倒置,考虑为原发免疫缺陷病。基因检测示PIK3CD基因c.G3061:p.E1021K点突变,为杂合突变,确诊APDS。住院期间患儿出现双膝关节肿胀,左侧明显,不能行走。给予静脉注射免疫球蛋白及口服萘普生后关节肿痛明显缓解,能独立行走。结论APDS患儿可能会出现关节炎。

雷帕霉素治疗PIK3CD基因突变致PI3Kδ过度活化综合征4例病例系列报告

背景PI3Kδ过度活化综合征(APDS)采用传统治疗方案预防感染的疗效欠佳,近年来雷帕霉素被用于PIK3CD基因突变所致的APDS1患儿的临床治疗。目的探讨雷帕霉素治疗APDS1的疗效和安全性。设计病例系列报告。方法纳入2017年6月至2023年6月在浙江大学医学院附属儿童医院经基因检测确诊为APDS1且口服雷帕霉素治疗的连续病例。国内儿童雷帕霉素治疗APDS引起的非肿瘤性淋巴细胞增生,仍属于超说明书用药,用药前家长均充分了解用药风险并签署了知情同意书。雷帕霉素口服剂量为1 mg·m^(-2)·d^(-1)。主要结局指标①12个月内发生肺炎的次数;②B超评估肝、脾、淋巴结肿大情况。结果4例使用雷帕霉素治疗的APDS1患儿中,男3例、女1例,发病年龄为(35.5±17.9)月龄,确诊年龄(56.5±35.0)月龄;全外显子组测序均显示PIK3CD基因c.3061G>A(p.E1021K)新发杂合突变;均因“反复咳嗽”就诊,均有肝、脾、淋巴结肿大;均有肺炎,反复腮腺炎2例,伴特异性皮炎、炎症性肠病和韦格纳肉芽肿病各1例,生长迟缓2例;4例均行支气管镜检查,3例有支气管内膜鹅卵石样凸起;均有CD19+B细胞比例下降、CD4^(+)/CD8^(+)倒置,3例IgM升高,1例IgG下降。在雷帕霉素治疗前均予IVIG、抗感染、糖皮质激素等治疗,治疗后仍有反复呼吸道感染、肝脾肿大,且3例出现PLT减少,2例出现贫血。4例患儿确诊后1~44个月起口服雷帕霉素,疗程12~58个月。雷帕霉素治疗后12个月肺炎年均次数由5.3次降至1.0次,肝、脾和浅表淋巴结肿大均明显改善,Hb和PLT均恢复至正常水平,但免疫学指标在治疗前后比较差异均无统计学意义。随访期间未发现雷帕霉素相关不良反应,无发生肿瘤及死亡病例。结论雷帕霉素对APSD1有一定疗效且相对安全。

PIK3CD功能获得性突变致慢性EB病毒感染1例并文献复习

目的报道1例PIK3CD基因功能获得性(GOF)突变致慢性EB病毒(EBV)感染患儿,探讨该病临床表现及基因突变特点。方法收集患儿的临床资料,提取患儿及直系亲属外周血DNA,通过全外显子组测序技术检测其基因突变情况,并检索相关文献进行复习。结果患儿自2岁始反复出现呼吸道感染,伴肝脾淋巴结肿大,反复出现种痘样皮疹;血清EBV抗体水平显著升高,淋巴组织活检提示T淋巴细胞增殖性改变,EBV编码RNA(EBER)阳性。13岁时患儿血液中免疫球蛋白水平显著升高伴多种自身抗体阳性。基因检测提示PIK3CD基因杂合突变c.3061G>A(p.E1021K),文献复习提示该突变为GOF突变。结论PIK3CD基因GOF突变可导致EBV易感及EBV慢性感染,临床表现为淋巴组织增生、特征性皮疹出现。该病患儿亦可表现为血液中免疫球蛋白水平的显著升高,可能与自身免疫反应所致自身抗体大量形成有关。

伴有气道弥漫滤泡样增生的PI3Kδ过度活化综合征一例并文献复习

目的了解PIK3CD基因突变所致PI3Kδ过度活化综合征(APDS)的临床特点及基因改变。方法回顾性分析2020年湖南省儿童医院呼吸二科临床及基因诊断的1例APDS患儿的临床特征。结果患儿,男,4岁,因咳嗽1年余入院,反复皮疹、肝脾淋巴结肿大,支气管镜检查示气道黏膜弥漫滤泡样增生。采用全外显子基因测序对先证者进行基因筛查,发现可疑致病基因,利用二代测序进行验证分析发现患儿PIK3CD基因存在c.3061G>A(E1021 K)杂合突变。经双亲验证,父母未存在该突变,表明患儿为新发基因突变。对该患儿予以积极抗感染治疗,病情好转,定期予以静脉丙种球蛋白调节免疫,病情控制尚稳定。结论APDS临床表现包括反复呼吸道感染、肝脾淋巴结肿大、巨细胞病毒及EB病毒以及气道弥漫滤泡样增生改变等,其中气道弥漫性滤泡样增生改变为APDS相对特异性改变。PIK3CD基因C.3061G>A(E1021 K)为常见的新生突变类型。

新型化合物1通过PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的存活

目的探讨从草酸青霉菌的次级代谢产物分离出来的化合物1抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231存活的相关机制。方法 MTT法检测化合物1对MDA-MB-231细胞和正常大鼠心肌细胞H9C2存活率的影响。通过流式细胞术和Western blot检测细胞周期分布,通过Western blot方法进一步研究化合物1对PI3K/AKT/mTOR信号通路的影响。结果化合物1呈时间和浓度依赖的方式抑制MDA-MB-231细胞的存活率。化合物1可使MDA-MB-231细胞p53、CyclinB1、CyclinD1蛋白表达减少,p21蛋白增加,并阻滞乳腺癌细胞在G2/M期。进一步发现化合物1不仅能够抑制MDA-MB-231细胞中被血清激活的PI3K/AKT/mTOR信号通路,还能作用于PTEN缺失的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF),抑制其过度活化的mTOR通路。结论化合物1选择性抑制MDA-MB-231细胞存活的机制可能与它能够抑制异常活化的PI3K/AKT/mTOR信号通路有关。化合物1可望成为一种潜在的治疗AKT/mTOR信号通路异常活化肿瘤的天然化合物。

PI3Kδ过度活化综合征诊治进展

PI3Kδ过度活化综合征[activated phosphoinositide 3-kinase-δ（PI3K8）syndrome，APDS]是一种罕见的常染色体显性遗传原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）。

PIK3CD基因突变致PI3Kδ过度活化综合征1家系报告并文献复习

目的分析PIK3CD基因突变致PI3Kδ过度活化综合征(APDS)的临床特点、发病机制及治疗方法并复习文献。方法回顾性分析2017年12月就诊于郑州大学附属儿童医院院呼吸内科一APDS1家系临床资料,采用二代测序法对先证者进行全外显子测序,并对同卵双胞胎姐姐、父母家系成员行一代Sanger验证。结果先证者,10岁6个月女童,患中耳炎、反复呼吸道感染、便血,免疫性血小板减少性紫癜;查体:听力下降、肝脾大;辅助检查示支气管扩张、肺部淋巴结肿大、IgM增高、CD4^(+)T淋巴细胞数量减少及CD4^(+)/CD8^(+)T淋巴比例倒置。同卵双胎姐姐及其母亲也有反复呼吸道感染,支气管扩张等表现及体征。基因检测示先证者及同卵双胎姐姐PIK3CD基因存在c.3061 G>A(p.E1021K)错义杂合突变,来源于母亲。结论APDS1是一种罕见的原发性免疫缺陷综合征,主要临床特征是反复呼吸道感染、淋巴结肿大、肝脾肿大、支气管扩张、发育迟缓、IgM增高、CD4^(+)/CD8^(+)T淋巴比例倒置,易感染EB、CMV病毒,可进展为淋巴瘤等恶性疾病等。PIK3CD基因c.3061 G>A(p.E1021K)错义杂合突变是本家系患儿遗传学病因。

PI3Kδ过度活化综合征一家系研究并文献复习

目的探讨PIK3CD基因突变所致PI3Kδ过度活化综合征(APDS)的临床特征、免疫学特征及基因突变特点。方法回顾性分析2017年7月深圳市儿童医院收治的APDS家系中2例患儿临床资料及全外显子基因测序结果,并总结复习文献。结果 2例女性患儿,就诊年龄分别为9岁4月龄和6岁2月龄,均以大便带血为首发症状,伴反复呼吸道感染。病原学检查提示巨细胞病毒和(或)EB病毒感染。免疫学表型显示初始CD4+T细胞及初始CD8+T细胞数量减少,记忆B细胞减少,总IgG正常,IgG2显著降低,例1同时伴IgA水平降低及IgM升高。胸部影像学检查提示肺实变及支气管扩张。纤维支气管镜及消化内镜下分别见呼吸道和消化道黏膜滤泡样增生性病变。外周血基因测序结果显示2例患儿均存在PIK3CD基因c.3061G>A(E1021K)杂合突变,其父母均未见该基因位点变异。结论 APDS1主要表现为反复呼吸道感染、血便、淋巴增殖、联合免疫缺陷及PIK3CD基因致病性杂合突变。

PIK3CD基因突变致PI3Kδ过度活化综合征1例并文献复习

目的探讨PI3Kδ过度活化综合征(APDS)的临床表现、基因突变特征及治疗方法。方法回顾性分析确诊的1例APDS患儿的临床资料,并进行文献复习,总结其临床表现、基因突变特点及治疗预后。结果患儿,女,9岁,因"反复咳嗽8年,腹泻3年,肝功异常2年"入院;胸腹部CT:右肺中叶部分肺组织膨胀不全,其内支气管扩张,肝大,脾大,腹腔、腹膜后、盆腔多发肿大淋巴结;CD4+/CD8+倒置,IgG正常,IgM升高,基因结果:PIK3CD基因杂合突变c.3061G>A(p.E1021K),确诊为APDS1;予以免疫球蛋白替代及雷帕霉素口服治疗,随访1年2个月后,肝、脾及淋巴结明显缩小,大便正常,未再出现反复呼吸道感染;以"PI3Kδ过度活化综合征""激活P13Kδ综合征"为关键词检索万方医学及中国知网数据库,以"activated phosphoinositide 3-kinaseδsyndrome""activated PI3Kδsyndrome""PIK3CD""PIK3R1""APDS"为关键词检索Pubmed数据库,目前中外共报道285例,其中国内报道42例,加上本例共43例,仅1例为APSD2型;与国外报道相比,我国APDS患者支气管扩张及高IgM的发生率更高,尚无合并恶性肿瘤的报道。APDS1型热点突变是c.3061 G>A(p.E1021K),APDS2型热点突变为c.1425+1 G>(A,C,T)(p.434-475del)。结论APDS是一种罕见的以抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病,多表现为反复呼吸道感染、支气管扩张、非肿瘤性淋巴组织增生、慢性腹泻、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、发育延迟、免疫学检查CD4+/CD8+倒置、高IgM、IgG具有多变性;免疫球蛋白替代治疗能减少感染机会,雷帕霉素可改善肝、脾和淋巴结肿大,造血干细胞移植效果良好。

活化PI3Kδ缺陷综合征研究进展

活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)δ缺陷综合征(APDS)是由于PIK3CD或PIK3R1基因发生功能获得性突变,引起PI3K/AKT/mTOR/S6K信号通路过度活化所导致的一类疾病。APDS主要表现为反复呼吸道感染、淋巴结肿大、肝脾肿大、持续性EB病毒血症等,免疫表型主要为IgM和衰老T淋巴细胞升高。APDS主要的治疗手段包括常规对症治疗、mTOR抑制剂西罗莫司和选择性PI3Kδ抑制剂靶向治疗及造血干细胞移植治疗等。

磷脂酰肌醇3激酶δ过度活化综合征1型与2型临床特征差异的研究进展

磷脂酰肌醇3激酶δ过度活化综合征(activated phosphoinositide 3-kinase-delta syndrome,APDS)是一种罕见的常染色体显性遗传的原发性免疫缺陷病。根据基因突变类型的不同分为APDS1型和APDS2型。APDS1患者较易发生支气管扩张、鼻窦炎、肝脾肿大、哮喘、自身免疫性或自身炎症性疾病,更频繁感染肺炎链球菌、流感嗜血杆菌。APDS2患者较易发生肺炎、眼部感染、淋巴结病、恶性肿瘤和神经/生长迟缓。免疫学特征中APDS1的T细胞计数显著降低,APDS2更易出现IgM水平升高。雷帕霉素治疗对APDS的两种类型都有益处,而Leniolisib在APDS1患者中的耐受性更好。该文通过对APDS1型和APDS2型临床表现、免疫学特征与治疗方面进行综述,以提高临床医生对APDS的认识。