心肌缺血再灌注损伤大鼠体内荭草花活性成分的PK-PD研究

目的建立药代动力学-药效动力学(PK-PD)结合模型,探讨荭草花提取物在心肌缺血再灌注损伤(MIRI)模型大鼠体内活性成分的动态变化与其药效消长之间的关系。方法荭草花药材经水煮醇沉、正丁醇萃取得荭草花提取物;取SD大鼠6只,采用冠脉结扎法制备MIRI模型,术前大鼠灌胃荭草花提取物86 g/kg,3次/d、连续5 d,于末次给药后5 min、10 min、15 min、30 min、1.0 h、1.5 h、2.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、10.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h及48.0 h经尾静脉取血,采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测血浆样本中6种活性成分(原儿茶酸、槲皮苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷)的质量浓度,获取各成分血药浓度-时间曲线;采用试剂盒测定血浆样本中超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌钙蛋白I(cTn-I)的浓度,获取效应-时间曲线;通过Winnonlin 6.4软件分别对药物浓度-时间与效应-时间进行拟合,建立PK-PD模型。结果荭草花提取物中各有效成分均能够较好地与各药效指标拟合,以SOD为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Sigmoid E_(max)拟合较优;以LDH、CK-MB及cTn-I为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Inhibitory Effect拟合较优。结论荭草花提取物中的原儿茶酸、槲皮苷、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺具有心肌缺血保护作用,其浓度与药效指标SOD、LDH、CK-MB及cTn-I的水平有相关性。

中药多组分网络靶点效应PK-PD结合模型应用研究与思考

中药复方多组分、多途径、多靶点、多效应的作用特点,使得研究中药复方物质基础、体内过程、生物效应及其相互关系相当复杂。在中医药理论指导下,开展中药多组分PK-PD结合模型应用研究的思路和方法探讨,对阐明中药复方本质及其规律具有重要意义。建立中药多组分网络靶点PK-PD结合模型,首先应该选择合适的药效物质基础,建立合理的网络靶点效应指标体系,综合运用智能计算方法、代谢组学、系统生物学等现代生物技术和方法,揭示中药复方的作用机制和科学内涵,设计及优选中药复方给药方案,促进中药复方新药开发和药物再评价。

头孢他啶-阿维巴坦的PK/PD靶值达标情况及治疗药物监测研究进展

多重耐药革兰阴性菌感染的危重症患者,因个体间药动学(PK)参数差异较大,接受说明书推荐给药剂量的β-内酰胺类抗菌药物治疗,其药动学/药效学(pharmacodynamics,PD)靶值[1~4×最小抑菌浓度(MIC)<100%f T<8 MIC,100%f T>4~5 MIC时疗效更佳]的达标率较低,可能出现治疗失败以及增加细菌耐药的风险。笔者通过查阅国内外相关文献,对不同人群头孢他啶-阿维巴坦PK/PD靶值达标率、达标率提高方法及治疗药物监测等方面进行综述。结果发现增加给药剂量、延长输注时间(>3 h)、延长输注时间前增加负荷剂量(如2 g)等给药方案的调整可以提高患者PK/PD靶值的达标率。同时,对于危重症患者,推荐进行治疗药物监测,确保患者体内药物浓度达到理想靶值,改善临床结局。

高效液相色谱法测定重症患者亚胺培南血药浓度及PK/PD达标率研究

目的:建立高效液相色谱法测定重症患者血浆中亚胺培南浓度,并将接受连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy,CRRT)与未接受该疗法患者的结果进行对比,为临床调整用药提供依据。方法:以0.5 mol·L^(-1)的3-吗啉丙磺酸缓冲液(pH6~8)-乙二醇-水(2∶1∶1)为稳定剂,以5-羟基吲哚-3-乙酸为内标,采用超滤离心管去蛋白法进行前处理,取滤过液进样。色谱柱为TSKgel ODS-100V(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为甲醇-10 mmol·L^(-1)磷酸二氢钾(6∶94,磷酸调pH为6.7~7.0),流速为0.9 mL·min-1,检测波长为300 nm,柱温为30℃,进样量为30μL。测定分析33例接受亚胺培南/西司他丁治疗的重症患者的血药谷浓度,CRRT组14例,非CRRT组19例,以100%T>MIC作为PK/PD靶目标计算用药达标率,评估给药方案。结果:亚胺培南在0.5~50μg·mL^(-1)内线性关系良好,定量下限为0.5μg·mL^(-1);批内、批间RSD均小于10%;稳定性试验结果表明血浆样品在处理过程中较稳定。当MIC大于2μg·mL^(-1)时,达标率显著降低,且接受CRRT治疗患者的达标率低于未接受CRRT治疗患者。结论:该方法前处理过程简单,灵敏准确,分析时间短,适用于临床亚胺培南个体化用药指导。

异丙酚静脉麻醉下瑞芬太尼临床药效学研究

目的:以HR、MAP为药效学指标研究异丙酚静脉麻醉下瑞芬太尼的量-效关系。方法:24例异丙酚静脉麻醉下行择期手术的病人随机分为3组,麻醉平稳后分别以0.50μg/(kg·min)(Ⅰ组)、0.75μg/(kg·min)(Ⅱ组)、1.00μg/(kg·min)(Ⅲ组)(n=8)持续输注瑞芬太尼。瑞芬太尼输注期间以及停药后30min内,间断抽取桡动脉血,应用HPLC-UV测定血浆瑞芬太尼浓度。记录HR、MAP变化,用药代-药效结合(PK-PD)模型计算瑞芬太尼药效学参数。结果:应用Sigmoid-Emax模型,以HR为效应指标,推算出Ke0为(0.439±0.203)/min,γ值为1.975±1.067,EC50为(4.883±2.051)μg/L,Emax为(36.4±18.5)次。以MAP为药效指标,得出Ke0为(0.463±0.241)/min,γ值为2.632±1.889,EC50为(4.372±1.850)μg/L,Emax为(0.359±0.198)%。不同输注速度组间药效学参数无统计学差异。HR、MAP拟合浓度效应的相关指数r2值分别为0.930、0.763(P<0.05)。结论:不同的输注速度不影响药效学参数,HR比MAP能更好地量化瑞芬太尼的药物效应。

两种丙泊酚靶控输注药代模型在老年患者眼底手术镇静中的对比研究

目的比较两种丙泊酚靶控输注药代/药效模型Marsh、Schnider在老年患者眼底手术镇静中的应用。方法 65岁以上眼底手术患者42例,随机分为M组、S组,分别使用Marsh、Schnider模型,以靶控输注丙泊酚血浆浓度0.4μg/ml为起点,达到靶控浓度目标值后每分钟增加0.1μg/ml,直至达到OAA/S评分3分。记录此时个体的丙泊酚血浆浓度、效应室浓度、脑电双频指数(BIS)值、无创血压、心率、脉搏血氧饱和度。结果 OAA/S评分3分时,丙泊酚血浆浓度EC95Schnider模型高于Marsh模型(P<0.05);效应室浓度EC50和EC95Schnider模型均高于Marsh模型(P<0.05);两组患者血压均明显低于入室基础值(P<0.05)。结论老年患者使用丙泊酚靶控镇静,在OAA/S评分3分时,丙泊酚Marsh模型效应室浓度低于Schnider模型效应室浓度。

基于内生肌酐清除率反映患者肾功能异常对抗菌药物给药方案的优化及其合理性点评

目的:基于内生肌酐清除率(CLcr)反映的肾功能状况,优化和点评肾功能不全并发感染患者的抗菌药物给药方案及其合理性。方法:以一份既往病历中的固定抗菌药物给药方案为研究对象,基于CLcr反映的肾功能状况探讨不同方案在不同肾功能状况下的合理性与可优化性;调整和优化原给药方案,并通过计算调整方案预测PK/PD靶指数的疗效;当PK/PD靶指数达到预设的目标阈值,认为调整方案可行。结果:基于患者CLcr反映的肾功能状况,发现原给药方案均存在剂量偏大或给药间隔偏短的问题,优化了原给药方案;基于CLcr反映的肾功能状况,根据PK/PD靶指数的预设目标得到的优化方案调整了原给药方案;这些优化方案理论上不仅有效且更安全。结论:基于CLcr反映的肾功能状况,优化与点评抗菌药物给药方案及其合理性,有助于对肾功能不全并发感染患者制定安全、有效、合理的个体化治疗方案,可作为临床实践中的理论指导。

丙泊酚对帕金森病患者全身麻醉诱导的应用效果

目的 探讨丙泊酚用于帕金森病(Parkinson’s disease, PD)患者全身麻醉诱导时的药物剂量及患者的血流动力学变化。方法 选取2018年3月至2019年3月首都医科大学宣武医院择期全身麻醉下行立体定向脑深部电刺激术的PD患者(E组)及择期行全身麻醉手术治疗的非PD患者(C组)各40例。采用丙泊酚靶控输注进行诱导,记录患者意识指数(index of consciousness, IoC1)降至<60时丙泊酚的效应室浓度、IoC1数值及患者的MAP。比较两组麻醉诱导所需丙泊酚的效应室浓度及血流动力学变化。结果 E组丙泊酚效应室浓度为(2.41±0.33)mg/L,低于C组的(3.06±0.31)mg/L,差异有统计学意义(P=0.000)。麻醉诱导后,两组IoC1、HR、SBP、DBP及MAP均下降,且E组SBP和MAP均低于C组[(109.7±11.7)mmHg比(117.7±8.8)mmHg和(80.1±7.3)mmHg比(84.2±5.9)mmHg,1 mmHg=0.133 kPa],差异均有统计学意义(P=0.001和0.006)。结论 全身麻醉诱导PD患者时所用丙泊酚剂量低于非PD患者,且PD患者的血流动力学不稳定。

头孢他啶/阿维巴坦治疗药物监测研究进展

头孢他啶/阿维巴坦(CAZ/AVI)是一种新型头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂,为了在不同类型的患者中达到更好的疗效,降低耐药风险和不良反应发生率,临床上常采用治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)来监测CAZ/AVI的体内药物浓度。本文基于近年来国内外的相关文献,对CAZ/AVI实施TDM的意义、目前的TDM方法、药动学/药效学监测指标以及在特殊人群中实施TDM的现状进行了综述,以期为CAZ/AVI的个体化治疗提供建议。

哌拉西林他唑巴坦临床给药方案研究进展

目的:概述哌拉西林他唑巴坦采取延长间隔输注或持续输注的国内外研究进展,为其临床合理应用提供参考。方法:检索近10年国内外相关文献,进行整理和归纳。结果:相对于常规间隔输注而言,哌拉西林他唑巴坦通过延长输注或持续输注的给药方式能够获得更高的药动学和药效学指标。结论:哌拉西林他唑巴坦延长间隔输注和持续输注给药方案具有更高的优越性,值得临床进行更深入的研究。

药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用现状及展望

药代动力学-药效动力学(PK-PD)结合模型是研究药物的体内过程、药物对机体的作用及二者之间关系的重要工具,将PK-PD结合模型应用于中药研究,可为阐明中药的药效物质基础及作用机理提供科学依据,对实现中药现代化和国际化具有重要的意义。文章论述了PK-PD结合模型在中药领域的研究现状,就PK-PD结合模型在中药研究中效应指标的选择、指标性成分的确定等关键问题进行了深入探讨并对其在中药研究中的展望进行了分析,以期为今后中药领域PK-PD研究提供参考。

冠心病患者氯吡格雷群体药动学-药效学模型研究

目的建立冠心病患者氯吡格雷群体药动学-药效学模型,为尽早诊断和干预氯吡格雷抵抗提供临床依据。方法前瞻性收集使用双联抗血小板治疗冠心病的患者101例,分别以患者体内氯吡格雷活性代谢产物(clopidogrel active metabolite,Clop-AM)浓度和血小板最大聚集率(maximum platelet aggregation rate,MAR)作为药动学和药效学指标,使用非线性混合效应模型定量考察患者性别、年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、CYP2C19基因型、合并疾病等影响氯吡格雷抵抗的因素,建立冠心病患者氯吡格雷群体药动学-药效学模型。结果Clop-AM表观清除率的群体典型值为2910 L·h^(−1),BMI对Clop-AM的表观清除率有影响,最终模型公式为CL=2910×(BMI/25.09)×3.22;模型验证的平均预测误差(mean prediction error,MPE)和均方根预测误差(root mean square prediction error,RMSE)分别为药动学-药效学:MPE=0.14,RMSE=10.77;药动学:MPE=0.26,RMSE=2.91;药效学:MPE=–0.05,RMSE=17.10。结论初步建立了冠心病患者氯吡格雷群体药动学-药效学模型,BMI较高的人群,Clop-AM清除加快,对氯吡格雷个体化用药有一定的参考价值。

分子靶向抗肿瘤药物药动学/药效学结合模型研究进展

分子靶向抗肿瘤药物可选择性抑制与肿瘤生长和增殖相关的酶、信号通路及生长因子受体,从而发挥抗肿瘤效应。因其具有疗效显著、对正常组织毒副作用小且耐受性好等优点,已成为癌症治疗领域的研究热点。药动学/药效学(PK/PD)结合模型作为定量描述"血药浓度-时间-效应"三者之间相互关系的有力工具,近年来被广泛应用于分子靶向药物研究,对于阐明药物作用物质基础、加速新药研发进程、优化给药方案、实现个体化给药等诸多方面具有重要意义。综述分子靶向抗肿瘤药物的PK/PD模型研究进展及其应用现状与前景。