婴儿神经轴索营养不良致病基因PLA2G6突变分析

目的探讨婴儿神经轴索营养不良(INAD)PLA2G6基因突变的致病特点,丰富INAD的基因突变谱,为INAD相关遗传咨询提供依据。方法收集1例先证者的家系相关临床资料,采用三人家系全外显子组测序对先证者及其父母进行测序分析,筛选可能的致病突变位点,Sanger测序验证突变位点,结合生物信息学分析对突变位点的致病性进行预测,最后通过羊水穿刺检查为孕妇提供产前诊断。结果全外显子测序结果显示临床表现为精神运动发育倒退的先证者为PLA2G6基因c.1A>G(p.M1?)和c.2242G>A(p.A748T)复合杂合突变,其父亲为c.1A>G(p.M1?)杂合突变携带者,母亲为c.2242G>A(p.A748T)杂合突变携带者。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级相关指南,c.1A>G(p.M1?)为致病性突变,c.2242G>A(p.A748T)为意义未明突变。产前诊断胎儿为c.1A>G(p.M1?)杂合突变携带者,现该孕妇已足月顺产一男活婴,产后随访7个多月生长状况良好。结论PLA2G6基因c.1A>G(p.M1?)和c.2242G>A(p.A748T)复合杂合突变为该先证者患INAD的遗传病因,其中c.2242G>A(p.A748T)为新发现的变异位点,这扩大了INAD的基因突变图谱,全外显子测序数据为该家系提供了精准的遗传咨询和产前诊断。

以非运动症状起病的PLA2G6基因突变所致青年型帕金森病一例并文献复习

目的探讨以非运动症状(non-motor symptoms,NMS)起病的PLA2G6基因突变所致青年型帕金森病(young-onset parkinson disease,YOPD)的临床、影像学和基因检测特点。方法选取2019年12月解放军总医院第八医学中心神经内科收治的1例以NMS起病的PLA2G6基因突变所致YOPD患者,回顾分析其临床、影像学、基因检测和诊治过程等资料,并复习相关文献。结果本例患者男性,29岁,隐匿性起病,主要临床表现为情绪低落、反应迟钝伴行动迟缓,病情逐渐进展。头颅MRI示全脑萎缩征象。全外显基因检测发现PLA2G6基因纯合突变:c2222G>A(p.R741Q)。小剂量多巴丝肼治疗有效。既往文献报道的21例患者中,PLA2G6基因突变的YOPD发病前可出现精神症状、认知功能障碍、便秘等非运动症状,病情进展出现运动迟缓、震颤、肌强直,部分患者头颅MRI提示脑萎缩,伴或不伴基底节区铁沉积。结论精神症状和认知功能下降是YOPD最常见的NMS,NMS可能在YOPD诊断前和病程中出现。在运动障碍出现之前,年轻人的抑郁、焦虑或人格改变等精神症状易被误诊为精神心理疾病,PLA2G6基因检测可以确诊此病。

婴儿神经轴索营养不良患者PLA2G6基因的突变检测

目的辅助临床确诊1例婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)家系,为患者家庭遗传咨询和产前诊断提供依据。方法收集患者临床资料,提取先证者及家系成员外周血基因组DNA,PCR扩增INAD致病基因PLA2G6编码序列并进行测序。对发现的突变位点在对照人群中进行验证及相关生物信息学分析。结果先证者表现为进行性智力发育及运动能力落后,头颅MRI显示小脑萎缩。测序结果发现患者PLA2G6基因存在复合性杂合突变,分别为父源性的c.668C>T(p.Pro223Leu)和母源性的c.1534T>A(p.Phe512Ile)突变,且二者在对照人群中未检测到。生物信息学分析显示两种突变均为致病性突变,可引起蛋白质二级结构和氨基酸亲水性改变。结论发现PLA2G6基因的新突变位点c.1534T>A,该突变可与已知致病突变c.668C>T共同导致常染色体隐性遗传病INAD的发生。

PLA2G6基因突变致早发型帕金森病2例

PLA2G6基因是常染色体隐性遗传相关的致病基因,临床报道较少。此基因突变可导致iPLA-2β酶不同程度的改变,临床表现为四种不同的临床类型。本文报告两例PLA2G6基因突变导致的青年型帕金森综合征。其中1例患者为PLA2G6基因c.991G>T合并c.1A>G双杂合突变,临床表型为肌张力障碍-帕金森综合征(dystonia-Parkinsonism,DP),多巴胺能药物治疗有效但运动并发症出现较早,肌张力障碍治疗效果欠佳。患者接受了脑深部电刺激手术,术后运动功能较前改善;另1例患者为PLA2G6基因c.991G>T合并c.2752A>G、c.35C>G杂合突变,临床表型为早发型帕金森综合征(early-onset Parkinsonism,EOP)型,左旋多巴治疗效果欠佳。临床分型与杂合突变导致临床异质性有关。基因检测是诊断及鉴别要点。

PLA2G6基因多态性与偏执型精神分裂症的关联

目的:探讨PLA2G6基因多态性与偏执型精神分裂症的关系。方法:采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)方法,在109个偏执型精神分裂症患者核心家系中检测PLA2G6基因上的3个单核苷酸多态性(SNP)(rs2235346、rs2272831和rs2284060)。运用单倍型相对风险(HRR)分析和传递不平衡分析(TDT)方法进行关联分析。结果:所检测的3个SNPs的基因型在患者组和父母组中频数分布均符合Hardy-Weinberg平衡。HRR和TDT分析均表明,rs2272831位点与偏执型精神分裂症相关联(χ2=5.590,υ=1,P=0.018;χ2=5.333,υ=1,P=0.021),而rs2235346和rs2284060位点与偏执型精神分裂症无关联。结论:PLA2G6基因可能是偏执型精神分裂症的易感基因。

PLA2G6基因突变致青年帕金森病的临床特征(附1例报告)

目的本文报道了一个可能致病的PLA2G6基因突变的新位点,并对PLA2G6基因突变所致青年帕金森病患者的临床特征进行探讨。方法回顾性分析1例PLA2G6基因突变相关帕金森病患者的临床资料并做相关文献复习。结果患者青年女性,隐匿性起病,病程两年余。主要临床表现为右下肢震颤、右侧肢体肌张力障碍及运动迟缓,病情逐渐进展。应用小剂量左旋多巴效果好,但维持时间较短。基因检测发现PLA2G6基因复合杂合突变:c.991G>T(p.D331Y)、c.1630A>G(p.M544V),后者可能是一个新的突变位点。结论 PLA2G6突变所致帕金森病临床罕见,临床表现多样,临床容易误诊,基因检查为鉴别要点。

PLA2G6基因纯合突变致婴儿神经轴索营养不良1例报告

目的探讨婴儿神经轴索营养不良的临床特征和PLA2G6基因突变特点。方法回顾分析1例婴儿神经轴索营养不良患儿的临床资料。结果患儿,男,2岁,主要临床表现为行走、语言倒退,肌张力减低。血清总铁结合力稍低,天冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶升高;肌电图检查示上下肢神经源性损害;彩色多普勒超声心动图、视频脑电图、颅脑磁共振均未见明显异常。基因检查结果提示患儿PLA2G6纯合突变c.1077G>A,其父母该位点均为杂合突变。结论 PLA2G6基因突变导致婴儿神经轴索营养不良。

脑内铁沉积神经变性病临床特点及PLA2G6基因突变研究

目的探讨中国脑内铁沉积神经变性病(neurodegeneration with brain iron accumulation,NBIA)患者的临床特点及PLA2G6基因的突变特点。方法对3个NBIA家系、6个散发性NBIA患者的临床特点进行回顾性分析,应用聚合酶链反应(PCR)结合DNA直接序列分析方法,对NBIA患者进行PLA2G6基因突变研究。结果所有患者主要表现为锥体外系症状;头部MRI T2加权像表现双侧苍白球、黑质等部位对称性低信号,其中1家系在苍白球低信号区的前内侧出现高信号,即"虎眼征";本组NBIA患者未发现PLA2G6基因的致病突变,共发现7个多态,分别为c.C511T、c.G87A、IVS2+16C→T、IVS4+71A→G、IVS5+43C→T、IVS6+19G→A、和IVS15+55G→A,其中2个(c.C511T、IVS6+19G→A)为新发现的多态。结论根据临床和头部MRI特征可临床诊断NBIA,中国人NBIA患者PLA2G6基因突变可能罕见。

两例同胞婴儿神经轴索营养不良临床特征及PLA2G6基因分析

目的探讨婴儿轴索营养不良(INAD)的临床特点及PLA2G6基因变异特征。方法回顾分析同患INAD的同胞姐弟的临床资料并分析PLA2G6基因变异。结果弟弟于2岁4个月、姐姐1岁2个月发病,起病前发育无异常,均以运动功能及语言功能倒退为主要表现。弟弟进展更快,3岁失去行走功能,5岁失去语言功能。姐姐进展较慢,5岁失去行走能力及语言能力。均有明显的肌张力增高及痉挛性瘫痪,但视力、听力及认知减退较轻;均发现小脑明显萎缩,累及蚓部及半球,姐姐可见苍白球铁沉积(T2像及FLAIR对称性高信号)。基因检测发现PLA2G6基因均发生c.1993A>G(遗传自父亲)和c.28dupA(遗传自母亲)杂合变异,为复合杂合突变。c.1993A>G变异导致第665号氨基酸由蛋氨酸(Met)变为缬氨酸(Val)(p.Met665Val),为错义变异。c.28dupA变异导致从第10号的苏氨酸(Thr)开始的氨基酸合成发生改变,并在改变后的第11个氨基酸终止(p.Thr 10Asnfs Ter11),为移码变异。三种软件预测上述变异均可导致蛋白质功能受到影响。结论发现PLA2G6基因的新突变位点c.1993A>G,可能与已知致病突变c.28dupA共同导致常染色体隐性遗传病INAD的发生。扩大了中国INAD患者的基因突变谱。

婴儿神经轴索营养不良1例临床和PLA2G6基因突变分析

目的探讨婴儿神经轴索营养不良(INAD)的临床和PLA2G6基因突变特征。方法回顾分析1例经基因检测确诊的INAD患儿的临床资料。结果患儿,男,1岁9个月,主要临床表现为精神运动发育倒退、肌张力减低、病理征阳性;肌电图显示神经源性损害;1岁时查头颅磁共振成像(MRI)未见异常,1岁9个月复查头颅MRI显示小脑萎缩。应用目标序列捕获和第二代测序检测发现,患儿PLA2G6基因外显子区域两处杂合突变点c.1933C>T和c.911T>C,分别引起氨基酸变化p.R645X和p.L304P;Sanger测序验证结果显示2个突变分别来源于母亲和父亲,为复合杂合突变。c.1933C>T位点已报道为致病突变,c.911T>C为首次报道,且在正常人群中未检测到。结论二代测序技术可准确检测PLA2G6基因突变,可作为INAD的首选确诊手段。本报道扩大了中国INAD患者的基因突变谱。

婴儿神经轴索营养不良的临床特点及PLA2G6基因分析

婴儿神经轴索营养不良(INAD)是一种罕见的神经退行性疾病。该文报道2例男性患儿,年龄分别为3岁、4岁2个月,均以精神运动发育落后/倒退就诊,出生史无异常,目前肌力、肌张力均低下,其中1例患儿已不能独站,且视力下降。肌电图示神经源性损害;头颅MRI示小脑萎缩。全外显子组测序发现2例患儿PLA2G6基因均存在复合杂合突变,其中1例患儿携带的IVS11-1G > T、c.1984C > G突变为新突变,免疫组化示该患儿肌肉组织中PLA2G6蛋白表达量降低。INAD主要临床表现为精神运动发育落后/倒退、小脑萎缩等,基因测序可协助临床确诊。

PLA2G6基因纯合变异致典型神经轴索营养不良1例

本文报告1例以精神及运动功能倒退为主要临床特征的婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)。患儿为2岁2月女孩,家长在其1岁2月时发现女孩与人眼神交流少,并逐渐产生语言及运动功能倒退。体格检查发现患儿四肢肌力Ⅲ级,双侧膝腱反射亢进,病理征未引出。头颅磁共振显示小脑萎缩,脑电图呈现出大量快节律脑电波,全外显子基因检测到PLA2G6基因发生c668C>T纯合变异。由于INAD目前尚缺乏有效治疗措施,本例患儿予甲钴胺片、维生素B1口服以及对症康复治疗,疗效欠佳。该病例有助于提高临床医生对INAD的认识,对于精神及运动功能发育倒退的儿童,应尽早完成遗传检测并提供准确的遗传咨询。

PLA2G6相关帕金森综合征6例临床与遗传学特点并文献复习

目的探讨PLA2G6相关帕金森综合征患者的临床特点及基因变异特征。方法回顾性收集2015年1月至2022年12月在北京协和医院神经科住院的6例PLA2G6相关帕金森综合征病例,总结其临床、影像学及基因型特点,并进行电话随访。结果在6例患者中,男女各3例,起病年龄为(24.3±5.4)岁。5例临床表型为肌张力障碍-帕金森综合征(DP),头颅磁共振成像(MRI)均存在明显脑萎缩;1例临床表型为早发型帕金森病(EOPD),头颅MRI未发现明显结构异常。仅1例患者可见颅内异常铁沉积。6例患者均对左旋多巴制剂治疗有效。3例患者完善左旋多巴负荷试验,结果示统一帕金森病评定量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)评分的最大改善率分别为10.3%(DP表型)、10.6%(DP表型)和77.0%(EOPD表型)。4例患者在左旋多巴制剂应用1年内出现异动症。2例患者分别行双侧丘脑底核-脑深部电刺激(DBS)术和苍白球内侧-DBS术,术后临床获益均不显著。6例患者中共发现8种PLA2G6基因突变类型,其中有2个为新突变,分别为c.1973A>G杂合突变和外显子2的杂合缺失突变,根据美国医学遗传学和基因组学学会指南,分别可评级为疑似致病变异和致病变异。4例患者存在c.991G>T杂合突变。结论PLA2G6相关早发型帕金森综合征临床表型复杂,影像学常见小脑萎缩,多巴胺能药物疗效EOPD型优于DP型,DP型患者伴明显脑萎缩者DBS手术疗效可能欠佳。c.991G>T为其常见的突变位点,存在奠基者效应可能。

PLA2G6基因突变相关伴小脑萎缩的早发性帕金森综合征1例

1临床资料患者,男,38岁。主因“肢体无力、走路不稳5个月余”于2022年4月13日入大连市中心医院神经内科住院治疗。患者5个多月前无明确原因逐渐出现坐立不稳、易向后倾倒,并有起步困难、站立不稳及走路摇摆,伴有右侧肢体无力、麻木不适,排尿困难,症状缓慢进展加重,逐渐出现不能独立起床、走路转弯困难。同时,双手肌肉萎缩,右手较重。2022年7月曾于大连市五院就诊,头MRI增强(图1)及颈椎MRI检查示小脑萎缩,颈3/4~6/7椎间盘突出,颈4/5椎管狭窄。

婴儿神经轴索营养不良1例临床和基因变异分析

目的探讨婴儿神经轴索营养不良(INAD)的临床特点和PLA2G6基因变异特征。方法回顾分析1例经基因检测确诊的INAD患儿的临床资料。结果患儿,女性,2岁。1岁7个月发病,临床表现为精神运动发育倒退、肌张力减低、病理征阳性。头颅磁共振成像(MRI)示双侧小脑萎缩;肌电图未见异常;2 h视频脑电图未见异常。基因检测示患儿PLA2G6基因两处变异c.150_153 del、c.799T>C,分别遗传自母亲和父亲,为复合杂合变异,均未在正常人群中检测到。c.150_153 del变异导致从第51号苏氨酸开始的氨基酸合成发生改变,并在改变后的第30个氨基酸终止(p.Pro51Thrfs*30),为移码变异;c.799T>C变异致第267号氨基酸由半胱氨酸变为精氨酸(p.Cys 267 Arg),为错义变异;Poly-Phen 2预测上述变异可导致蛋白质功能受到影响。结论二代测序技术可准确检测PLA2G6基因变异,扩大了中国INAD患者的基因变异谱。

PLA2G6基因纯合突变致婴儿神经轴索营养不良一例

目的对1例临床诊断为婴儿神经轴索营养不良的患儿的临床特点及PLA2G6基因序列进行分析。方法收集患儿的临床资料，采集患儿及其父母的外周血DNA，用直接测序法分析PLA2G6基因的潜在突变。结果患儿表现为进行性智力、运动功能倒退，肌张力下降。基因测序显示PLA2G6基因纯合突变G68A（Arg23Gln），其父母该位点均为杂合突变。结论该患儿神经轴索营养不良的病因为PLA2G6基因纯合突变G68A（Arg23Gln）。

伴小脑萎缩的PLA2G6基因相关早发性帕金森综合征3例

为探讨伴小脑萎缩的PLA2G6基因相关早发性帕金森综合征患者的临床特点, 文中报道了首都医科大学宣武医院住院的3例伴PLA2G6基因突变的早发性帕金森综合征患者的临床资料, 对比分析其临床表现、影像学特征及基因检测结果, 并复习相关文献。3例帕金森综合征患者除锥体外系症状外, 头颅磁共振成像均可见小脑萎缩, 全基因组测序显示PLA2G6基因杂合突变, 2例患者二代测序发现c.991G>T(p.D331Y)常见突变位点。本报道扩大了该病的临床表型谱, 有助于更好地认识此类疾病。

PLA2G6复合杂合突变所致不典型神经轴索营养不良一家系分析

目的探讨1个中国不典型神经轴索营养不良家系临床表现、影像学特点及基因突变情况。方法收集2016年7月至河南省人民医院就诊的1个神经轴索营养不良家系,分析该家系中患者的临床表现及影像学特点,同时对先证者进行全外显子基因检测,捕获致病位点,对致病位点进行一代测序验证,并对家系中其他4名成员、100名家系外正常个体进行突变位点验证。结果该家系中先证者(Ⅱ3)发病年龄17岁,临床主要表现为走路不稳,智力障碍、言语不清、肌张力障碍、癫痫、自主神经功能障碍,影像学表现为小脑萎缩、基底节区异常铁沉积。基因检测发现PLA2G6基因第3号外显子发生p.A80T,第7号外显子发生p.D331Y复合杂合突变,先证者两位姐姐(Ⅱ1,Ⅱ2)亦存在相同突变,先证者父亲携带p.A80T突变,母亲携带p.D331Y突变。先证者大姐(Ⅱ1)10岁左右发病,症状与先证者相似;先证者二姐(Ⅱ2)24岁开始出现步态异常;先证者两位姐姐(Ⅱ1,Ⅱ2)影像学均表现为小脑萎缩。结论我们在中国人群中发现了PLA2G6基因复合杂合突变相关的不典型神经轴索营养不良家系,即p.A80T与p.D331Y突变,此突变很可能与该家系的发病相关。

苍白球黑质红核色素变性病临床特征与相关致病基因突变研究

目的探讨苍白球黑质红核色素变性病(neurodegeneration with brain iron accumulation,NBIA)的临床特征及相关致病基因突变。方法回顾性分析同一NBIA家系的临床特征,应用PCR结合DNA直接测序法进行PLA2G6基因突变检测。结果 NBIA的主要临床表现为锥体外系症状;影像学表现为头部MRI T2加权像呈双侧苍白球、黑质部位对称性低信号,苍白球低信号区的前内侧出现高信号;NBIA家系患者未发现PLA2G6基因的致病突变,发现1个多态,为c.G87A。结论 NBIA临床诊断可根据临床表现及影像学特征表现,中国人NBIA患者PLA2G6基因突变可能罕见。

一个婴儿神经轴索营养不良家系的基因变异分析

目的对1个临床拟诊婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)家系的患儿及父母进行基因变异分析,明确其致病原因为遗传咨询及产前诊断提供依据。方法应用高通量测序方法对患儿相关致病基因进行初步筛查,再通过直接测序对患儿及父母可疑致病基因进行验证,寻找可能的致病突变位点,采用SIFT及PolyPhen-2生物信息学软件对变异位点进行致病性预测。结果高通量测序筛查显示患儿PLA2G6基因第5和第16外显子存在可疑致病突变;Sanger测序结果显示患儿PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)复合杂合变异,父亲携带c.668C>A杂合变异,母亲携带c.2266C>T杂合变异。c.668C>A变异导致PLA2G6基因编码的第223位脯氨酸被谷氨酰胺替代,为已报道的致病变异;c.2266C>T变异导致编译第756位谷氨酰胺的密码子变为终止密码,使肽链合成提前终止,该变异尚未见文献报道,蛋白功能预测为有害变异;患儿的复合杂合变异分别来自父母。结论PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)变异可能是患儿的致病原因,新变异的发现丰富了PLA2G6基因变异谱。