PPARα/γ双重激动剂研究进展

目前临床上使用的贝特类降脂药物和噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂分别是PPARα和γ激动剂,而PPARα/γ双重激动剂兼有贝特类及噻唑烷二酮类药物的特点,可以改善胰岛素抵抗、调节体内糖代谢、脂代谢,调控脂肪细胞的分化,有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。本文介绍了近年来PPARα/γ双重激动剂的研究进展情况。

PPARα/γ双重激动剂与2型糖尿病

越来越多的研究表明,肥胖和胰岛素抵抗能导致2型糖尿病的发病,对2型糖尿病的治疗方法也在不断改进。最近研究表明,过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ(PPARα/γ)双重激动剂具有降血脂、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用,是一类治疗糖尿病的新药,对其相关研究将有助于今后临床上更好的治疗2型糖尿病。

新型PPARα/γ双重激动剂muraglitazar

过氧化物酶体增殖物激动受体(PPAR)a/g双重激动剂同时激活PPARa和g,不仅能够改善胰岛素抵抗,而且能治疗脂代谢紊乱。本文就PPARa/g双重激动剂muraglitazar的药理学特性、临床疗效和安全性作简要综述。

PPARα/γ双重激动剂TZD18与脂质代谢的研究进展

噻唑烷二酮(TZD)包括一系列具有2,4-噻唑烷二酮结构的化合物。它们均具有不同的侧链取代基,因而药理特点各有不同。最近发现一种化合物TZD18,一种兼具有改善胰岛素抵抗和降低甘油三酯、胆固醇作用的PPARα/γ的双重激动剂。本文综述了TZD18在脂质代谢方面的研究进展。

PPARα/γ双重激动剂的研究新进展

简要介绍糖尿病的现状和胰岛素增敏剂的种类和发展状况,PPARα和PPARγ的作用及与PPARα/γ双重激动剂的关系,新型抗糖尿病药物烷氧基苯丙酸类PPARα/γ双重激动剂和苯氧基异丁酸类PPARα/γ双重激动剂的最新进展,并对新型糖尿病药物PPARα/γ双重激动剂的未来提出展望。

PPAR α/γ双重激动剂的设计及分子动力学研究

目的:设计PPARα/γ双重激动剂,提高其降糖活性,为以后相关疾病的治疗提供科学的方法和依据。方法:应用Schrodinger Suite 2009中的Glide模块对drug-like数据库进行高通量虚拟筛选,对筛选出的结构利用"Core Hopping"模块进行修饰,利用Gromacs 4.0软件包进行分子动力学模拟研究,将PPARα/γ的空载蛋白及其与选出的配体小分子复合物体系分别进行10 ns的分子动力学模拟,最后应用Qikprop模块做ADME(吸收、分布、代谢、排泄)预测来推测这些化合物的成药可能性。结果:设计出一系列新的PPARα/γ双重激动剂。用分子对接方法和分子动力学模拟分析了新激动剂和PPARα/γ的相互作用机制,与临床应用的激动剂ragalitazar相比有更好的结合能力。通过ADME预测得出设计出的化合物均符合类药5原则。结论:通过计算机辅助设计得到的小分子与PPARα/γ的结合能力理论上优于激动剂ragalitazar。预期这些化合物可能成为新的治疗2型糖尿病的目标化合物。

PPARγ激动剂筛选细胞模型的构建及验证姜黄素为PPARγ天然激动剂的研究

目的构建过氧化小体增殖剂激活型受体γ(peroxisome prolifterator-activated receptor,PPARγ)激动剂筛选细胞模型,验证姜黄素是不是PPARγ的天然激动剂,结合可能的PPARγ路径机制分析姜黄素在脑血管病治疗中的应用前景。方法利用电转染技术在U937(自身不表达PPARγ)细胞中共转染PPARγ表达质粒加报告质粒(PPARγ激动剂筛选细胞模型)及单独转染报告质粒;在不同组别的细胞中分别加入吡格列酮(PPARγ已知激动剂)和不同浓度的姜黄素(10μmol/L、20μmol/L和30μmol/L)后测定报告质粒中虫荧光素酶表达活性。结果共转染细胞组加入吡格列酮20μmol/L后荧光强度较对照组荧光强度增加3.8倍,差异显著(P<0.01),单独转染PPARγ报告质粒细胞组,加入吡格列酮未导致荧光增强;共转染细胞组加入不同浓度的姜黄素(10μmol/L、20μmol/L和30μmol/L)后,3种不同浓度的姜黄素较对照组荧光增加的倍数分别为1.52、2.38和2.97,各组别浓度的姜黄素和对照组比较均差异显著(P<0.01);其中低浓度姜黄素组明显低于中高浓度姜黄素组(P<0.01),高浓度姜黄素组较中浓度姜黄素组高,但无差异显著性(P>0.05);单独转染PPARγ报告质粒细胞组加入不同浓度的姜黄素后均未导致荧光增强。结论将PPARγ表达质粒和报告质粒共转染U937细胞可作为PPARγ激动剂的细胞筛选模型,姜黄素是PPARγ的天然激动剂,姜黄素可能通过激活PPARγ而在脑血管病的防治中发挥作用。

PPAR激动剂的定向设计、虚拟筛选及合成

过氧化物酶体增殖因子活化受体 (PPAR)是核受体超家族的一员 .基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合 ,构建了过氧化物酶体增殖因子活化受体 (PPAR)激动剂的虚拟化合物库 .将已知小分子配体 (GW40 95 44 )与PPAR晶体复合物进行剥离 ,得到受体的活性构象 ,并利用此活性受体分子与虚拟库中小分子进行对接和虚拟筛选 ,得到理论上结合较强的化合物 ,并对这些化合物进行合成 ,共合成 9个新化合物 .活性筛选结果显示化合物对PPAR具有一定的亲和力 ,其中有三个化合物显示出对PPARα ,PPARγ的双重激动作用 。

传统中药中抗动脉粥样硬化PPARα激动剂的虚拟筛选

目的基于传统中药寻找抗动脉粥样硬化的先导药物分子。方法过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是抗动脉粥样硬化的研究热点之一,以该受体为靶标,采用计算机辅助药物分子设计方法中的药效团筛选、分子对接和相互作用模式分析对传统中药数据库进行虚拟筛选。结果从含有37 170个化合物的传统中药数据库中优选出20个活性较好的化合物,通过进一步的氢键作用分析确认3个先导化合物。结论该研究为新型抗动脉粥样硬化PPARα激动剂的发现提供了新的方法和理论依据。

SYNCHRONY研究：PPAR—α/γ双重激动剂对2型糖尿病心血管风险的作用

背景及目的：尽管之前有报道称过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）激动剂有潜在的心血管风险，但该类药物对2型糖尿病患者的心血管疾病风险还有待研究。SYNCHRONY研究目的是评价PPARα／γ双重激动剂aleglitazar降低血糖、改善血脂的疗效以及对患者的安全性。

PPARγ激动剂抗肿瘤作用的研究进展

过氧化物酶体增长因子活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)属于核激素受体超家族,目前已鉴别出3种PPAR亚型(PPARα、PPARγ和PPARδ),其中PPARγ与肿瘤的关系已日益引起人们关注。现有资料表明,PPARγ激动剂通过抑制增殖、诱导细胞凋亡及分化、抑制血管形成和降低肿瘤侵袭能力等不同机制发挥抗肿瘤作用,有望成为肿瘤化疗的一个新途径。

PPARγ激动剂吡格列酮对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后JAK2/STAT3信号转导通路的影响

目的观察过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(peroxisome proliferators activated receptor gamma,PPARγ)激动剂吡格列酮对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及其对大鼠内源性酪氨酸激酶2(janus kinase2,JAK2)/信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信号转导通路的影响,并对其作用机制进行探讨。方法采用改良线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型。分为假手术组、缺血再灌注组、生理盐水干预组、吡格列酮干预组。分别采用神经功能评分法观察大鼠行为学评分的变化,HE染色观察大鼠脑组织损伤情况变化,western-blotting观察大鼠缺血半暗带区P-JAK2、P-STAT3表达的改变。结果PPARγ激动剂能够减少缺血再灌注损伤大鼠行为学评分,假手术组:0,模型组:(2.3±0.98),生理盐水干预组:(2.4±0.99),吡格列酮15 mg/kg组:(1.5±0.69)(P<0.05);减轻脑细胞坏死程度;降低缺血半暗带区P-JAK2、P-STAT3的表达,两种蛋白分别为假手术组:0、0,模型组:(0.89±0.06)、(0.27±0.03),生理盐水干预组:(0.88±0.05)、(0.28±0.04),吡格列酮15 mg/kg组:(0.23±0.04)、(0.10±0.02)(P<0.05)。结论PPARγ激动剂对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用,其作用机制与下调JAK2/STAT3信号转导通路有关。

PPARγ受体激动剂抗肿瘤作用机制研究进展

近年来体外实验表明PPARγ受体激动剂有抗肿瘤的作用,动物实验也证明了这一点。另外,在对脂肪肉瘤及前列腺癌患者的临床研究中,也观察到了PPARγ受体激动剂的抗肿瘤作用。本文就PPARγ激动剂的抗肿瘤作用及其信号传导通路做一综述。

PPARγ激动剂对RSV感染的A549细胞MCP-1、MIP-1α、IL-8表达的作用及机制

目的研究A549细胞呼吸道合胞病毒(RSV)感染不同时间后单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、白介素-8(IL-8)在mRNA和蛋白水平的变化,进一步观察15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)和罗格列酮干预后MCP-1、MIP-1α、IL-8 mRNA表达和蛋白水平的变化,探讨PPARγ激动剂对RSV感染趋化因子表达的影响及机制。方法建立RSV感染的细胞模型,将传代培养的细胞随机分成6组:A组(15d-PGJ2+RSV组)、B组(罗格列酮+RSV组)、C组(RSV组)、D组(PDTC+RSV组)、E组(PPARγ拮抗剂GW9662+罗格列酮+RSV组)、F组(细胞对照组),各组分别在培养12、24、48h收获细胞及上清液待测。应用ELISA检测MCP-1、MIP-1α、IL-8蛋白水平,实时定量RT-PCR检测MCP-1、MIP-1α、IL-8 mRNA表达。结果 C组与F组相比,MCP-1、MIP-1α、IL-8 mRNA及蛋白的表达均在12h开始升高,其中mRNA表达在24h达高峰,48h有所下降,与12h比较差异无统计学意义(P均>0.05);而蛋白表达在48h达高峰,与12h比较差异有统计学意义(P均<0.05);D组各时间点3种趋化因子蛋白和mRNA表达均明显低于C组(P均<0.05),但仍高于F组(P均<0.05)。A组、B组与C组相比,各时间点MCP-1、MIP-1α、IL-8蛋白及mRNA表达均明显降低(P均<0.01);E组与C组3种趋化因子蛋白及mRNA表达的差异无统计学意义,但仍高于F组(P均<0.05)。结论 RSV感染可导致MCP-1、MIP-1α、IL-8 mRNA及蛋白表达升高;15d-PGJ2、罗格列酮均可抑制上述作用,其作用可被GW9662所阻断;PPARγ激动剂的作用机制与抑制NF-κB通路激活有关。

PPARγ激动剂罗格列酮改善胰岛素抵抗治疗肥胖型多囊卵巢综合征的临床研究

目的:研究过氧化物酶增殖受体(PPARγ)激动剂通过改善胰岛素抵抗(IR)治疗肥胖型多囊卵巢综合征(PCOS)的疗效和机制。方法:选择克罗米酚治疗无效的肥胖型PCOS 23例[BMI(28.2±2.8)kg/m2],口服罗格列酮(文迪雅)4 mg/d 12周。比较治疗前后稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA—IR);FSH、LH、FT、A等性激素相关指标;FINS、FBG、HbA1c、leptin、TG、TC、

噻唑烷二酮和芳酮酸类PPARγ激动剂三维定量构效关系研究

目的 建立PPARγ激动剂 噻唑烷二酮和芳酮酸类化合物的三维定量构效关系 ,为设计高活性PPARγ激动剂提供结构信息。方法与结果 用比较分子力场分析方法得到噻唑烷二酮和芳酮酸类化合物CoMFA模型 ,其交叉验证相关系数R2 =0 6 5 6 ,非交叉验证相关系数R2 =0 982 ,F10 ,3 7=2 0 1 1,绝对误差SE =0 115。结论 从CoMFA系数等势图中揭示芳酮酸类化合物较噻唑烷二酮类化合物活性更高的原因 ,提示芳酮酸类化合物与PPARγ结合时形成了不同于BRL

呼吸道合胞病毒诱导的NF-κB信号通路激活及PPARγ激动剂的抑制作用

目的:研究呼吸道合胞病毒(RSV)感染后A549细胞NF-κB信号通路中NF-κB复合物抑制因子(IκB)α、IκB激酶(IKK)β、p65、p50 mRNA和蛋白表达的变化及PPARγ激动剂15脱氧前列腺素J2(15dPGJ2)和罗格列酮的干预作用。方法:建立RSV感染的细胞模型,将传代培养的细胞随机分成6组:15dPGJ2干预组(A组)、罗格列酮干预组(B组)、RSV感染模型组(C组)、PDTC组(D组)、GW9662组(E组)及对照组(F组)。各组在培养12 h、24 h和48 h后收获细胞,分别应用Western blot法和实时荧光定量PCR技术法检测IκBα、IKKβ、p65、p50蛋白和mRNA表达。结果:与F组相比,C组在12 h、24 h和48 h IKKβ、p65和p50蛋白及mRNA表达均明显升高,IκBα蛋白及mRNA表达明显降低(均P<0.01),其中IKKβ、p65和p50 mRNA在24 h达高峰,IκBαmRNA在24 h最低,与12 h、48 h相比差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),而IKKβ、p65、p50蛋白在48 h达高峰,IκBα蛋白在48 h最低,与12 h、24 h相比差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与C组相比,A组、B组和D组IKKβ、p65和p50蛋白及mRNA表达均明显降低,而IκBα蛋白及mRNA表达均明显升高(P<0.05或P<0.01),其中A组、B组IKKβ、p65和p50蛋白及mRNA在12 h最低,IκBα蛋白及mRNA在12 h最高,与24 h及48 h相比差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论:RSV感染可导致NF-κB信号通路激活;15d-PGJ2和罗格列酮通过抑制NF-κB信号通路激活发挥抗炎作用,其作用在干预后12 h最强。

PPARγ激动剂对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后IL-1β、IL-6和TNF-α含量的影响

目的观察PPARγ激动剂吡格列酮对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤(I/R)的保护作用,并对其作用机制进行初步探讨。方法复制大鼠大脑中动脉阻断再灌注模型(MCAO/R),分别采用TTC染色法、神经功能评分法观察PPARγ激动剂对大鼠脑梗死体积和行为学评分的影响,同时观察PPARγ激动剂对脑组织内白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量的影响。结果PPARγ激动剂能够减少I/R大鼠脑梗死体积和行为学评分,降低脑组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的含量(P<0.05)。结论PPARγ激动剂对大鼠脑缺血再灌注损伤有一定保护作用,其作用机制与降低脑组织中IL-1β、IL-6和TNF-α含量有关。