文摘目的:得到治疗效果好,副作用小的PPAR泛激动剂。方法:用core hopping的方法对LY465608中间链部分和尾链部分进行结构替换。得到新的化合物并与3个蛋白质受体进行分子对接。应用分子动力学模拟先导化合物与PPAR-α、β、γ受体的相互作用情况。基于Lipinski’s rule of five,对得到的先导化合物进行ADME预测。结果:对接结果表明得到的目标化合物能与PPAR-α、β、γ活性位点区域的氨基酸残基形成氢键,使AF-2螺旋稳定于激活构象。分子动力学模拟结果表明模拟过程中受体与激动剂复合物体系是稳定的。ADME预测发现它们体内的吸收、分布、代谢和排泄情况符合作为药物的一般特点。结论:得到的8个化合物可以作为PPAR泛激动剂予以进一步的研究。
文摘抑郁症的发生通常伴发炎症,抑郁症患者体内炎症因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等水平有明显升高,说明炎症和抑郁症的发生发展有重要联系。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)可通过干扰核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)、丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)、信号转导及转录因子-1(signal transducers and activators of transcription-1,STAT-1)、激活蛋白-1(activate protein-1,AP-1)、活化T细胞核因子等信号通路在抑制机体炎症反应中起重要作用。研究发现PPARs激动剂如WY-14643、GW0742、吡格列酮等都具有潜在的抗抑郁效应。将PPARs作为抑郁症抗炎治疗新靶点的研究方向,是该文综述的主要内容。
