PTPN11基因突变急性髓系白血病患者临床特征及预后分析

目的 探讨PTPN11基因突变急性髓系白血病(AML)患者的临床特征及预后情况。方法 选取经医院初次诊断、治疗并行二代测序(NGS)检测的成人AML患者115例,收集包括疾病特征、治疗效果、长期预后、免疫细胞亚群以及白血病干细胞等数据,分析PTPN11基因突变AML患者的临床特征及预后情况。结果 初诊成人AML中PTPN11基因突变率为9.57%,突变位点主要发生在3号外显子区域,突变类型均为点突变。与PTPN11基因野生型组相比,PTPN11基因突变组首次诱导治疗期间早期病死率高(18.18%vs 4.00%,P=0.048),完全缓解率低(33.33%vs 67.71%,P=0.039),复发率高(83.33%vs 42.31%,P=0.043),中位总生存时间短(9月vs 20月,P=0.026),效应性T细胞比例低[(1.39±0.12)%vs(3.56±0.46)%,P=0.038],白血病干细胞比例高[(13.82±3.66)%vs(3.87±1.40)%,P=0.021]。结论 PTPN11基因突变是AML的不良预后标志物,该类患者早期病死率高、完全缓解率低、复发率高、中位总生存时间短,且体内效应性T细胞比例低、白血病干细胞比例高。

伴PTPN11基因突变的成人急性髓系白血病患者的临床特征分析

目的:探讨成人急性髓系白血病(AML)患者PTPN11基因突变及其伴随基因突变的发生情况及临床特征。方法:应用二代测序技术联合Sanger测序,回顾性分析从2017年1月至2022年7月由江南大学附属医院、常州市第二人民医院、无锡市人民医院以及无锡市第二人民医院收治的初诊成人AML患者51种基因突变,采用多重PCR检测41种常见白血病融合基因。结果:451例初诊成人AML中,共检测出34例患者携带PTPN11基因突变,突变率为7.5%。34例患者中,检测出37个PTPN11突变位点,其受N-SH2(31例)和PTP(6例)结构域内的错义突变影响,且大部分聚集在第3外显子(31例)。伴有PTPN11突变患者的血小板计数为76.5(23.5,119.0)×10^(9)/L,高于野生型患者的41.0(22.0,82.5)×10^(9)/L(P<0.05),而两组性别、年龄、外周血白细胞计数、血红蛋白水平及骨髓原始细胞比例差异均无统计学意义(P>0.05)。PTPN11突变主要表现为M5亚型,其次为M2及M4亚型,较少发生于M3及M6亚型。PTPN11突变型及野生型患者的FAB亚型分布差异无统计学意义(P>0.05)。共有118例AML患者检测到融合基因阳性,其中,伴有PTPN11突变患者的MLL-AF6阳性发生率高于野生型患者(P<0.01)。34例PTPN11基因突变中有97.1%同时伴随其他基因突变,最常见的由高到低依次为NPM1(38.2%)、NRAS(32.4%)、FLT3-ITD(32.4%)、DNMT3A(32.4%)、KRAS(23.5%)等。结论:PTPN11基因突变在AML患者中有一定的发生率,多见于第3号外显子,且均为错义突变。该基因突变多与NPM1基因突变同时存在,FAB分型多表现为M5亚型,具有更高的血小板水平。

骨髓增生异常综合征PTPN11基因突变的临床特征及预后意义

目的:探讨骨髓增生异常综合征(MDS)患者的PTPN11基因突变情况,分析该突变与其他基因突变、部分临床参数及预后的相关性。方法:采用高通量DNA测序技术检测常见血液肿瘤基因的突变情况,回顾性分析PTPN11基因突变特征及其与患者临床特征、预后的关系。结果:在131例患者中,PTPN11基因突变发生率为9.16%(12/131),基因突变率大于10%的基因有RUNX1(24.43%)、U2AF1(20.61%)、ASXL1(19.85%)、DNMT3A(15.27%)、TP53(14.50%)及TET2(11.45%);其中,PTPN11最常见的共存突变基因为RUNX1(50%,6/12)。PT-PN11突变组与野生组患者在性别、外周血白细胞、血红蛋白、血小板水平及MDS亚型、染色体核型、骨髓原始细胞计数等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。PTPN11突变组白血病转化率高于野生组[54.55%(6/11)对25.29%(22/87)],差异有统计学意义(P<0.05)。发生PTPN11突变患者中位OS明显低于未突变组。结论:PT-PN11突变在MDS中有一定的发生率,常与RUNX1基因突变共存,伴有该突变的患者具有更高的白血病转化率。

PTPN11基因突变对初治急性髓系白血病患者的预后影响及倾向性评分匹配分析

目的:分析PTPN11基因突变对初治急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)(非M3型)患者预后的影响。分析2019年1月至2023年1月在南昌大学第一附属医院确诊且行血液肿瘤相关突变基因全外显子二代测序检测的526例初治AML患者的临床资料,应用倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM),根据性别、年龄和ELN 2017危险度分层等因素进行1∶1匹配,比较PTPN11基因突变及未突变患者的临床特征、疗效及预后等方面的差异。结果:526例AML患者中,51例(9.7%)患者检测到PTPN11基因突变,包括72种突变类型,均为错义突变。PTPN11突变常与NRAS、DNMT3A、FLT3、NPM1、KRAS等基因伴随出现。PSM后PTPN11突变型(PTPN11^(mut)ation,PTPN11^(mut))与PTPN11野生型(PTPN11 wild-type,PTPN11wt)患者在完全缓解(complete remission,CR)率(70.8%vs.56.3%,P=0.138)和总反应率(overall response rate,ORR)(77.1%vs.66.7%,P=0.256)方面均无显著性差异。PTPN11^(mut)患者中位无复发生存(median relapse-free survival,mRFS)时间为19个月,明显短于PTPN11wt患者[未达到(not reached,N/A),(P=0.02)],而二者中位总生存(median overall survival,mOS)时间(21.3个月vs.31.4个月,P=0.416),差异无统计学意义。13例接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)的PTPN11^(mut)患者,mOS(N/Avs.11个月,P=0.001)和mRFS(N/Avs.5.7个月,P=0.018)均较未接受移植患者明显延长。多因素Cox回归分析显示未接受allo-HSCT、首次诱导疗效未达CR及复发是影响PTPN11^(mut)患者预后的独立危险因素(均P<0.05)。结论:PTPN11基因突变AML患者预后不良,allo-HSCT可以显著改善PTPN11^(mut)患者的预后。

儿童白血病患者PTPN11基因突变及其临床意义分析

本研究探讨儿童白血病患者PTPN11基因的突变率及其临床意义。提取初诊101例急性淋巴细胞白血病(ALL)、26例急性髓系白血病(AML)、3例慢性髓系白血病(CML)、1例幼年粒单核细胞白血病(JMML)患者外周血基因组DNA,运用聚合酶链反应(PCR)扩增PTPN11基因突变热点外显子3、8及13,并对研究病例进行临床随访,分析PTPN11基因突变的临床意义。结果表明:在101例ALL中发生PTPN11突变10例,突变率9.9%。PTPN11基因突变与初诊时年龄、性别、白细胞数、强的松敏感试验反应、临床危险度、疾病复发等因素无关(P>0.05)。在26例AML中发生突变2例,其中AML-M2及M4各1例;在3例CML中无1例突变;在1例JMML中可见PTPN11基因突变。结论:PTPN11基因3号外显子E76密码子是儿童白血病的突变热点,G503E为新检测出的JMML突变方式,PTPN11基因突变与初诊时年龄、性别、白细胞数、强的松敏感试验反应、临床危险度、早期复发等无关。

PTPN11基因突变在幼年型粒单核细胞白血病发病机制中的研究进展

幼年型粒单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia,JMML)是一种婴幼儿期的克隆性血液系统恶性肿瘤。绝大部分JMML患儿存在RAS/MAPK信号通路基因突变,其中PTPN11(编码Shp2蛋白)突变是最常见的基因突变,占所有突变的35%。近年来,关于PTPN11突变在JMML的发病机制中的作用取得了新的研究进展,主要涉及新的机制,包括其他通路、炎症反应、造血干细胞过度活化以及非编码RNA参与PTPN11突变JMML的发生。该文就PTPN11突变在JMML发病机制中的研究进展作一综述。

LEOPARD综合征患者PTPN11基因突变分析

目的分析1例LEOPARD综合征(LS)患者非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶11(PTPN11)基因突变情况。方法提取LS家系成员(包括1例男性LS患者及其双亲)和100例正常人外周血白细胞基因组DNA,PCR扩增PTPN11基因的全部外显子并行DNA测序。结果检测到LS患者PTPN11基因新突变,其第7号外显子c.836A>G,导致第279位的酪氨酸残基被半胱氨酸残基替代。患者父母及与家系无血缘关系的100例正常人均未发现此突变。结论PTPN11基因第7号外显子c.836A>G突变是导致该例患者发生LS的特异突变。

KCNJ11基因新发突变导致的TNDM 1例并文献复习

目的报告1例KCNJ11基因突变所致的暂时性新生儿糖尿病(TNDM),为TNDM患儿的早期诊治提供依据。方法对本院2017年11月诊断的一例TNDM患儿的临床特征、相关辅助检查进行分析;对先证者及其父母进行糖尿病相关基因测序。总结既往报道的KCNJ11基因突变致NDM病例的临床资料,分析其临床特点。结果先证者为宫内发育迟缓,在生后发现血糖升高,诊断新生儿糖尿病。口服格列本脲治疗1周后血糖正常,于1岁停药。行糖尿病相关基因检测到KCNJ11基因(NM_000525.3)第1号外显子c.697C>T(p.Glu227Lys)杂合突变,该突变导致胰岛素分泌减少而致病。通过文献复习,NDM患儿除有高血糖,有些还有神经系统表现;早期予磺脲类药物治疗,不仅安全有效,还可预防远期神经系统并发症。结论对出生体重低的新生儿连续监测血糖升高,可疑NDM患儿应早期进行基因检测,早期予磺脲类药物治疗,并需长期随访,警惕复发。

LEOPARD综合征一例PTPN11基因突变研究

目的 对1例LEOPARD综合征（LS）家系进行PTPN11基因突变检测,以明确其致病基因.方法 收集该LS家系的临床资料,提取外周血DNA、通过PCR扩增PTPN11基因编码区的全部外显子及其侧翼序列并测序,以表型正常家系成员及50例健康人为健康对照.结果 发现该家系内患者存在PTPN11基因的错义突变c.836A＞G,在家系中正常人及对照者未发现上述突变.结论 错义突变PTPN11的c.836A＞G为导致该家系临床表型的原因.

Noonan综合征患者PTPN11基因突变分析

目的 研究中国人Noonan综合征患者非受体型蛋白酪氨酸磷酸酯酶（protein-tyrosine phosphatase,nonreceptor-type 11,PTPN11）基因的突变.方法 收集遗传咨询门诊3例散发的Noonan综合征患者及其无症状父母,外周血提取基因组DNA,PCR产物直接测序法对患者PTPN11基因的全部15个编码区外显子及其邻接的内含子区域进行测序,检出突变后再对其父母的相应外显子区域进行测序,并通过限制性内切酶检测100名无亲缘关系的正常人相应碱基改变以排除多态性,利用网上ClustalW工具分析突变位点所在氨基酸在多个物种中的保守性.结果 在1例患者的第3外显子区域检出一杂合的c.181G＞A碱基取代,导致第61位的天冬氨酸改变为天冬酰胺（p.D61N）,在其无症状父母和100名正常个体中无此突变;该位点在多个物种中高度保守.另外2例患者PTPN11基因的编码区未检到突变.结论 p.D61N突变在文献中已有报道,本例患者为新生突变.本研究进一步肯定了 p.D61N为Noonan综合征的致病突变,基因诊断的结果验证了该患者的临床诊断.另外两例Noonan综合征患者可能由其他基因的突变所致,反映了该病的遗传异质性.

PTPN11基因突变的综合征型耳聋的临床表型和基因分析

目的:通过对3个PTPN11基因突变的综合征型耳聋家系的临床表型和基因进行分析,了解其分子生物学病因。方法:对2019年1月至2020年1月在昆明市儿童医院就诊的3个耳聋家系进行病史采集,体格检查,听力学评估,心电图、心脏彩色多普勒血流成像及颞骨CT检查,之后取先证者外周血DNA进行耳聋基因高通量测序,并针对变异位点对家系成员进行Sanger测序验证,根据美国医学遗传学与基因组学学会制定的变异解读标准对变异的致病性进行评估。结果:3个家系中先证者均有耳聋表型。家系1先证者合并多痣,特殊面容,生长迟缓,鸡胸,皮肤弹性异常,隐睾等表现;家系2先证者合并特殊面容,生长迟缓及心脏异常;家系3先证者合并生长迟缓和心电图异常。对3个家系进行基因检测,发现PTPN11基因3个杂合突变:c.1391G>C(p.Gly464Ala)、c.1510A>G(p.Met504Val)和c.1502G>A(p.Arg501Lys)。3个位点均为错义突变,且突变位点在多个同源物种间高度保守。综合临床表现及基因检测结果,先证者1诊断为多痣Noonan综合征,先证者2、3诊断为Noonan综合征。结论:PTPN11基因的错义突变可能是3个耳聋家系的致病原因,该研究丰富了中国人群PTPN11基因临床表型和突变谱。

努南综合征PTPN11基因突变鉴定1例

1临床资料 患儿男，17岁。2009—07—28以身高增长缓慢为主诉就诊于中国医科大学附属盛京医院发育儿科门诊。查体：身高142cm，体重41kg，高度近视，视力0．1，面部有雀斑，眼距宽，耳位低，眼睑八字形，双肺呼吸音清，无哕音，心脏听诊无明显杂音，患儿听力正常，外生殖器正常，四肢无畸形。

Noonan综合征患儿PTPN11基因突变的临床及遗传分析

目的应用全外显子测序的方法分析特发性身材矮小(ISS)儿童的遗传学病因,探讨Noonan综合征患儿PTPN11基因突变的临床特征,并评估应用重组人生长激素(rhGH)治疗的效应。方法收集232例ISS患儿外周血提取基因组DNA,应用全外显子测序进行基因组检测,根据美国医学遗传学和基因组学(ACMG)指南对基因变异进行分析,筛选出PTPN11基因致病患儿进行临床基线资料及rhGH治疗随访资料收集。结果在232例ISS患儿中有6例患儿携带PTPN11致病性基因变异(c.1507G>C、c.317A>G、c.923A>G、c.922A>G、c.236A>G、c.922A>G),诊断为Noonan综合征;另外结合本院既往诊断的3例Noonan综合征患儿(均为PTPN11基因c.1510A>G位点变异),分析其临床特征。9例Noonan综合征患儿中,男孩7例,女孩2例,平均年龄为10.2(4.5,14.7)岁,身高标准差积分为-3.06 SD(95%CI-2.29 SD~-3.94 SD)。其中4例患儿接受rhGH治疗,平均治疗时间为2.25(1.5,3.5)年,治疗后身高增长14.3(8.6,23.9)cm,身高标准差积分改善0.21 SD(95%CI 0.12 SD~0.27 SD)。结论Noonan综合征临床表型广泛,对于身材矮小,同时伴有心脏缺陷及隐睾的患儿应考虑其可能,PTPN11基因是其常见的致病基因,基因检测有助于Noonan综合征患儿的早期诊断、治疗及随访预后。

PTPN11基因突变所致RAS病四例报道及临床相关性分析

PTPN11是RAS病最常见的突变基因，其位于RAS/丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路的上游。由于RAS病的分子机制涉及同一通路，故在临床上可呈现一定的共性，但同为PTPN11突变的不同基因型亦可出现差异表型，故在临床上不易早期识别和确诊。本文旨在分析4例RAS病患者临床表型与基因型之间的相关性。

PTPN11基因突变致LEOPARD综合征1例

患儿男,4岁,全身泛发雀斑样痣,眼距宽,漏斗胸,家族中父亲与患儿表型一致。经基因检测发现患者及父亲外周血DNA中的 PTPN11基因发生c.1403C>T杂合突变,导致氨基酸出现p.T468M改变,母亲及200例正常人未见相同突变。

PTPN11基因突变致LEOPARD综合征1例

患儿女,5岁,全身色素沉着斑,面部异常,双耳极重度听力缺失,家族中无与患儿表型类似的亲属。基因检测显示患儿PTPN11基因第7号外显子发生c.836A>G杂合错义突变,使得第279位氨基酸从酪氨酸变为半胱氨酸(p.Y279C),患儿父母未发现此突变。诊断:LEOPARD综合征。

ERG11基因突变与白念珠菌对氟康唑耐药性的初步研究

目的探讨白念珠菌氟康唑作用的靶酶编码基因(ERG11)突变与氟康唑耐药性的关系。方法采用聚合酶链反应(PCR)扩增临床分离的23株白念珠菌ERG11基因,包括2株耐氟康唑株、9株氟康唑剂量依赖敏感株和12株氟康唑敏感株,并进行双向测序。应用B last软件,将测序结果与网上已发表序列(GenBankAY856352)进行比对,以确定是否发生基因突变。结果23株白念珠菌的ERG11基因序列共检出16个同义突变位点和18个错义突变位点。错义突变中Y205E、I437V、A255V、E260V、K487N、G472R、N435V、D502E、K143Q为新发现的突变位点。结论Y205E、I437V、A255V位点突变发现于敏感株,可能与白念珠菌耐药无关;K487N、G472R、N435V、D502E、E260V发现于剂量依赖敏感株,K143Q发现于耐药株,可能与耐药的形成有关。

LEOPARD综合征一家系PTPN11基因突变分析

目的明确1个LEOPARD综合征家系的PTPN11基因突变。方法对中国科学院大学宁波华美医院确诊的1例LEOPARD综合征先证者的家系进行现场调查。提取家系内4例患者、2例健康成员及与该家系无关的100例健康对照外周血标本。PCR扩增PTPN11基因所有外显子,使用Sanger测序法进行突变位点分析。结果该家系3代14人,其中6人患病(男3例,女3例),符合常染色体显性遗传。患者皮损主要分布于面部、躯干和四肢,具有特殊面容及心血管系统异常。4例患者存在PTPN11基因的错义突变c.1632G>T(p.R558L),导致第558位由精氨酸变为亮氨酸,该突变既往未曾报道。该家系2例健康成员及100例健康对照未发现PTPN11基因突变。结论该LEOPARD综合征家系患者PTPN11基因13号外显子发生c.1632G>T错义突变,可能是该家系患者发病的分子基础。

活性氧诱发人类11号染色体基因突变

对体外产生的和内源性刺激产生的活性氧 (ROS)诱发人类 11号染色体 (Hchr 11)基因突变规律及其突变谱进行研究 .体外羟自由基 (·OH)用过氧化氢 (H2 O2 )与Fe2 + 反应产生 ,并用化学发光(CL)进行相对定量分析 ;内源性ROS用佛波醇酯 (PMA)刺激人外周血白细胞产生 ,并用CL和特异性抗氧化物检测和鉴定 ;用包含单条Hchr 11的人 中国仓鼠卵巢细胞 (AL)为靶 ,经CD59表面抗原抗体筛选突变细胞克隆 ,研究ROS诱发的Hchr 11基因突变 ;突变克隆细胞DNA用Hchr 11上 5种标志基因引物进行多重PCR分析 ,结合琼脂糖凝胶电泳绘制基因突变谱 .结果表明 ,体外ROS可诱发Hchr 11基因突变 ,且·OH诱发基因突变的能力明显强于H2 O2 ,两者的突变谱也存在明显差异 ;PMA可刺激人外周血白细胞产生大量的多种ROS ,并诱发Hchr 11基因突变 ,突变谱综合了H2 O2 和·OH的所有特征 ;一些抗氧化物对内源性产生的ROS诱发Hchr 11基因突变有明显抑制作用 .提示体外和内源性ROS可诱发Hchr 11基因突变 。

53例伴有11q23/MLL重排的急性髓系白血病的常见基因突变

结论:11q23/MLL重排AML基因突变发生率较高,但多为单一突变,其中RAS通路基因突变最常见。该类患者预后不良,各种基因突变并不影响该类患者的总生存期,FLT3突变患者初诊时血红蛋白高于FLT3野生型患者,行造血干细胞移植可使该类患者获得较好预后。摘要目的:了解AML中常见基因突变在11q23/MLL重排的急性髓系白血病中的发生率,探讨伴有基因突变的11q23/MLL重排AML患者的临床特点,评估这些基因突变对该类AML患者的预后影响。方法:53例AML患者的核型均涉及11q23易位,采用FISH和/或多重PCR进行MLL重排检测;采用基因组DNA-PCR技术对该组标本进行AML中11种常见基因突变的检测,这些基因包括:FLT3-ITD、FLT3-TKD、TET2、N-RAS、ASXL1、EZH2、DNMT3、C-Kit、NPM1、WT1、CEBPA等。结果:53例患者均为MLL重排,其中21例(39.6%)同时合并有其它染色体异常,最常见的为+8;23例(43.4%)为突变阳性,均为单一突变。其中N-RAS突变发生率最高,为8例(15.1%),其次为WT1为4例(7.5%)、FLT3-ITD突变3例、ASXL1突变2例,DNMT3A突变2例,EZH2突变1例,c-Kit17突变1例,FLT3-TKD突变1例,FLT3-ITD和TKD双突变1例,而CEBPA、NPM1、C-KIT8、TET2等基因在本组病例中未发现突变。基因突变患者的中位总生存期为8.5个月,未突变患者的中位总生存期为13个月。18例患者行造血干细胞移植,其中位总生存期为22.5个月,仅行化疗患者的OS时间为7.5个月。