幼年期抑制NMDA受体GluN2B亚基功能结合成年后社交应激改变小鼠前额叶皮层神经元周围网络

神经元周围网络(perineuronal nets,PNNs)是一种细胞外基质(extracellular matrix,ECM),被认为是神经系统发育,尤其是皮层发育过程中重要的神经可塑性调节因子。大脑皮层中的PNNs富集在表达小清蛋白(parvalbumin,PV)的中间神经元周围。越来越多的证据表明,PV阳性神经元和PNNs的异常与多种精神疾病相关,特别是属于发育缺陷疾病的精神分裂症。NMDA受体在精神分裂症的病理生理学中发挥重要作用,NMDA受体的选择性拮抗剂常用于精神分裂症实验模型动物的造模。GluN2B亚基在神经系统发育中发挥至关重要的作用,但GluN2B在精神分裂症中的作用尚缺乏研究。本研究通过腹腔注射GluN2B选择性拮抗剂ifenprodil干扰幼年小鼠(3~4周龄)的GluN2B亚基功能,待小鼠长至成年(9周龄)时,给予小鼠社会应激。用免疫荧光染色方法研究前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)PNNs和PV阳性神经元的变化,用听觉惊吓和前脉冲抑制测试检测PV阳性细胞活性,用免疫印迹技术检测NMDA受体GluN2A和GluN2B亚基蛋白的表达。结果显示,在幼年期GluN2B拮抗剂注射和成年应激处理的小鼠PFC中有更多的PV阳性神经元被PNNs包裹;在需要感觉门控功能支持的前脉冲抑制测试中被激活的PV阳性神经元显著减少;NMDA受体GluN2A/GluN2B亚基蛋白表达比例显著降低。小鼠的这些由幼年期GluN2B拮抗剂注射和成年应激引起的异常,与精神分裂症患者和动物模型中观察到的现象相似。以上研究结果提示幼年GluN2B功能异常,甚至短暂的功能低下,可能是成年后出现精神分裂症症状的风险因素之一。