碳青霉烯类新药panipenem/betamipron

Panipenem/betamipron(CS-976)是日本三共株式会社研究并开发的一种碳青霉烯类新抗生素,已于1993年在日本上市,商品名克倍宁(Car-benin).本品由panipenem(CS-533,PAPM)与be-tamipron(CS-443,BP)1:1配伍构成.PAPM为抗菌活性成分,但单独使用时,有相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌,从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死.BP是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于PAPM的氨基酸衍生物,无肾脱氢酶DHP-I抑制作用,无抗菌活性,亦不影响PAPM的抗菌活性.BP通过竞争性抑制PAPM向肾小管分泌从而降低其在肾皮质中浓度,减轻PAPM的肾毒性.本文将对PAPM/BP的抗菌作用、药动学、临床应用和不良反应等特点作一简要综述.

Antibacterial activity of panipenem/betamipron in vitro and its pharmacokinetics and therapeutic efficacy in patients with pulmonary infection

Objective: To investigate the in vitro antimicrobial activity of panipenem/betamipron to common clinical isolates, determine its pharmacokinetics in patients with pulmonary infection and evaluate its effectiveness and safety in treatment of pulmonary infection. Methods: (1) The minimal inhibition concentrations of panipenem/betamipron were determined in 247 clinical isolates by agar dilution method. The minimal bactericidal concentrations of panipenem/betamipron for some clinical isolates were also determined. (2) Twenty cases of pulmonary infection were treated with intravenous dripping of panipenem/betamipron at 500/500 mg every 12 h for 3-7 d. Panipenem/betamipron concentration in the plasma was consecutively measured, and bacterial culture was conducted and the efficacy was evaluated. Results: (1) The in vitro antimicrobial activity of panipenem/betamipron was almost the same as that of panipenem, indicating that panipenem played the major role in antimicrobial reaction. Panipenem/betamipron had a strong antimicrobial activity against Staphylococcus aureus including methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, β-Streptococcus hemolytic, Streptococcus pneumonia, micrococcus, Escherichia coli and Klebsiea pneumonia. The drug also showed a potent effect against Haemophilus influenzae,Enterobacter cloacae, Proteus and Pseudomonas aeruginosa (2) The peak value of panipenem/betamipron in plasma was (30.25±5.43) mg/L and the level decreased to (0.66±0.34) mg/L 6 h later. The half-life of distribution and elimination of panipenem in the plasma was (0.34±0.18) h and (1.42±0.31) h, respectively. (3) The eradication rate of bacteria was 77.8% and the effective healing rate was 75%. No adverse drug reaction was found. Conclusion: Panipenem/betamipron has a strong antimicrobial activity against clinical isolates and is effective and safe for treatment of pulmonary infection.

日本三共公司是怎样成功地开发碳青霉烯类Panipenem的

碳青霉烯(carbopenem)类抗生素是一种非典型β-内酰胺类,由于β-内酰胺骨架上以碳代替1位的硫,而且2,3位以双键结合,具有这种结构的β-内酰胺类与典型的β-内酰胺类不同,因此在抗菌活性、抗菌谱和耐β-内酰胺酶等方面都有其独特优点,成为有发展前途的一种新型β-内酰胺类抗生素.硫霉素是较早开发成功的碳青霉烯,继硫霉素之后,美国默克公司又研究成功了亚胺培南.1993年亚胺培南与西司他丁复合剂的销售额已经达到267亿日元,成为世界第三号注射用抗生素.日本三共公司是世界上继默克公司之后研究碳青霉烯类获得成功的公司,它研究成功的panipenem已经上市,而且在许多方面超过了亚胺培南.三共公司是怎样研究成功panipenem的呢?总结他们的经验对我们研究开发新药很有启发.

帕尼培南-倍他米隆治疗重症下呼吸道感染的临床疗效及药敏试验研究

目的 评价帕尼培南 -倍他米隆对于重症下呼吸道感染的临床疗效及对痰分离菌的体外抗菌活性。方法 将 75例重症下呼吸道细菌性感染患者随机分为试验组和对照组 ,观察帕尼培南 -倍他米隆的临床疗效 ;对痰分离菌进行帕尼培南 -倍他米隆和亚胺培南 -西司他丁药敏试验。结果 试验组和对照组的临床痊愈率分别为 6 5 8%和6 2 2 % ,细菌清除率分别为 82 1%和 84 6 % ,两组间差别均无显著性意义 (P >0 0 5 )。结论 帕尼培南

新型碳青霉烯帕尼培南-倍他米隆的药理研究和临床应用

帕尼培南 倍他米隆为一新型的 β内酰胺碳青霉烯类抗生素 ,对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、需氧菌及产生β内酰胺酶的细菌具有较强的抗菌活性 ,现已广泛应用于临床。它在呼吸道感染、妇产科感染、外科领域等感染的治疗中疗效确切。本文主要就帕尼培南 倍他米隆的抗菌作用。

帕尼培南/倍他米隆与美罗培南治疗老年下呼吸道感染的临床研究

目的评价帕尼培南/倍他米隆治疗老年中、重度下呼吸道感染的临床疗效及安全性。方法老年中、重度下呼吸道感染患者127 例,随机分成两组,帕尼培南/倍他米隆组,美罗培南组,观察两组的临床疗效及不良反应。结果帕尼培南/倍他米隆组64 例,有效率67 .19%,细菌清除率74 .29%,美罗培南组63 例,有效率69 .84%,细菌清除率71. 01%。结论帕尼培南/倍他米隆治疗老年下呼吸道感染疗效可靠、安全性好。

3种碳青霉烯抗生素体外抗菌活性及对肺部感染的疗效观察

目的了解碳青霉烯类抗生素对临床常见致病菌的体外抗菌活性并评价其治疗肺部感染的疗效.方法采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南/倍他米隆、亚安培南/西司他丁、美罗培南对242株临床分离菌的最低抑菌浓度(min-imal inhibitory concentration,MIC),及对部分菌株的最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MBC).分别对20例、18例及16例肺部感染患者使用帕尼培南/倍他米隆、亚安培南/西司他丁、美罗培南500mg加生理盐水100 ml,12 h 1次,静脉点滴,疗程3～7 d.结果三者对临床常见的G-和G+致病菌都有很强的抗菌活性,作用相仿.帕尼培南/倍他米隆对G+菌的抗菌活性最强,美罗培南对G-菌的抗菌活性较其余二者强2～8倍.经三者治疗后细菌转阴率分别为78%、89%及94%;治疗肺部感染的有效率分别为75%、83%及88%.结论三者对临床常见致病菌的体外抗菌活性强,抗菌作用相仿,对肺部感染均有较好疗效,安全性好.

帕尼培南/倍他米隆的体外抗菌活性研究

为评价帕尼培南的体外抗菌作用 ,采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南 /倍他米隆对 2 47株临床分离菌的最低抑菌浓度 (MIC) ,并与其它 5种抗菌药物进行比较。结果表明 ,帕尼培南与亚胺培南体外抗菌作用相仿 ,但帕尼培南对流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金葡球菌 (MRSA )和大肠埃希氏菌体外抗菌活性较亚胺培南强 ,对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性则帕尼培南为亚胺培南的 1/4 ,但帕尼培南和亚胺培南对肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌等革兰氏阴性菌作用略逊于美罗培南。帕尼培南体外抗菌作用明显优于头孢他啶、头孢哌酮 /舒巴坦、苯唑西林等其它受试药物。帕尼培南的体外抗菌活性受接种菌量、培养基 pH值和血清浓度影响。结果表明 。

高效液相色谱法测定人血液和尿中帕尼培南-倍他米隆的浓度

目的 :建立高效液相色谱法测定人血浆及尿样品中帕尼培南 (panipenem ,PAPM)、倍他米隆(betamipron,BP)浓度。方法 :以 1mol·L-1MOPS(pH 7.0 )为稳定剂 ,PAPM浓度测定采用外标法 ,BP则采用内标法 ,内标物为N 苯甲酰 DL 丙氨酸。PAPM测定的色谱条件 :色谱柱为C18Diamosil(TM ) (2 5 0× 4.6mm ,5 μm) ;血浆中流动相为CH3 OH∶0 .0 4mol·L-1CH3 COONH4(pH 4.0 ) / 5∶95 ,尿中流动相为CH3 OH∶ 0 .0 4mol·L-1CH3 COONH4(pH 4.0 ) / 2∶98;检测波长为 2 99.3nm ;流速为 1 .6mL·min-1。BP测定色谱条件 :色谱柱同PAPM ;血浆中流动相为CH3 CN∶CH3 COOH∶H2 O/ 2 0∶1∶79,尿中流动相为CH3 CN∶CH3 COOH∶H2 O/ 1 2∶1∶87;检测波长为 2 40nm ;血浆中流速为1 .4mL·min-1,尿中流速为 1 .6mL·min-1。结果 :血浆中PAPM在 0 .5～ 5 0 .0mg·L-1范围、BP在0 .2～ 5 0mg·L-1范围内具良好线性关系 (r =0 .9999) ;尿中PAPM和BP在 2～ 2 0 0mg·L-1浓度范围内具良好线性关系 (r =0 .9999)。PAPM和BP平均方法回收率为 1 0 1 .69% ;日内、日间精密度RSD均 <5 %。结论 :本方法简便、快捷、灵敏、准确 。

HPLC法测定帕尼培南/倍他米隆的含量

建立了HPLC法测定帕尼培南 /倍他米隆的含量。色谱条件 :采用C18柱 (5 μm ,2 0 0mm×4 6mm) ,0 0 2mol/L磷酸盐缓冲液 (pH8 0 )—乙腈 (97∶3 )为流动相 ,柱温 45℃ ,检测波长 2 60nm。帕尼培南和倍他米隆分别在 119～ 478和 12 6～ 5 0 5 μg/ml范围内呈良好的线性关系 ,日内RSD分别为 0 4%和 0 5 % ,回收率分别为 99 8%和 10 0 0 % ,含量测定结果与进口药品注册标准方法所得结果相符。

帕尼培南/倍他米隆在肺部感染患者的药动学及疗效观察

目的 评价用帕尼培南 /倍他米隆治疗肺部感染的有效性及安全性。方法 2 0例肺部感染患者使用帕尼培南 /倍他米隆 5 0 0 /5 0 0mg,每 12h1次 ,静脉点滴 ,疗程 3～ 7d治疗。通过细菌培养、检测血药浓度动态变化 ,以探讨帕尼培南 /倍他米隆对肺部感染患者的适用价值。结果 致病菌阴转率为 77.8% ,治疗有效率为 75 % ,未出现明显不良反应 ;血药峰值浓度为 (30 .2 5±5 .4 3)mg/L ,用药 6h后血药浓度为 (0 .6 6± 0 .34)mg/L ,血分布半衰期为 (0 .34± 0 .18)h ,血消除半衰期为 (1.4 2± 0 .31)h。结论 帕尼培南 /倍他米隆对肺部感染有较好疗效 。

帕尼培南-倍他米隆体外抗菌活性及其对肺部感染病人的疗效观察

目的 :了解帕尼培南 倍他米隆对临床常见致病菌的体外抗菌活性及治疗肺部感染的有效性及安全性。方法 :采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南 倍他米隆对 2 4 7株临床分离菌的MIC ,检测其对部分菌株的最低杀菌浓度 ;2 0例肺部感染病人使用帕尼培南 倍他米隆 5 0 0 /5 0 0mg ,q 12h ,iv ,gtt ,疗程3～ 7d。结果 :帕尼培南 倍他米隆与帕尼培南的体外抗菌活性基本一致 ,MIC50 ≤ 0 .0 0 75mg·L- 1,MIC90 为 0 .0 0 75～ 2mg·L- 1;对流感嗜血杆菌的MIC范围为 <0 .0 0 75～ 0 .12 5mg·L- 1;对阴沟肠杆菌、变形肠杆菌、铜绿假单孢菌的MIC50 和MIC90 分别为 0 .12 5和 0 .5 ,2和 4 ,4和 16mg·L- 1;帕尼培南 倍他米隆对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、变形肠杆菌及微球菌的最低杀菌浓度分别是其MIC的 1～ 8倍。致病菌阴转率为 77.8% ,治疗有效率为 75 % ,未出现明显不良反应。结论 :帕尼培南 倍他米隆对临床常见致病菌的体外抗菌活性强 ;对肺部感染有较好疗效 。

三种碳青霉烯类抗生素的体外抗菌作用

为评价亚胺培南、帕尼培南与美罗培南的体外抗菌作用 ,以琼脂对倍稀释法测定三者对 2 2 5株临床分离菌的最低抑菌浓度 (MIC) ,并与相关抗菌药物进行比较。结果 ,三种碳青霉烯类抗生素对肠杆菌科细菌具高度抗菌活性 ,对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、粪肠球菌等亦具良好抗菌作用。帕尼培南与亚胺培南体外抗菌作用相仿 ,两者对肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌属等革兰氏阴性菌作用略逊于美罗培南。三种碳青霉烯类抗生素体外抗菌作用优于头孢他啶、β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合剂、氟喹诺酮类等其它受试药物。结果表明 ,碳青霉烯类抗生素是治疗多重耐药菌所致院内感染、免疫缺陷者感染和严重需氧菌与厌氧菌混合感染的适用药物。

亚胺培南与帕尼培南用于重症肺炎初始治疗的疗效观察

目的评价亚胺培南和帕尼培南用于重症肺炎初始治疗的有效性。方法将96例直入ICU的重症肺炎患者随机分为亚胺培南组(51例)和帕尼培南组(45例)进行治疗,观察临床疗效及细菌清除率。结果亚胺培南和帕尼培南用于初始治疗重症肺炎的总有效率分别为84.3%和66.7%,细菌清除率分别为69.2%和59.3%。结论亚胺培南和帕尼培南用于重症肺炎初始治疗疗效确切,且亚胺培南略优于帕尼培南。

帕尼培南/倍他米隆与美罗培南在治疗急性白血病并发感染中的临床研究

目的评价帕尼培南和美罗培南治疗急性白血病并发感染时的临床疗效及安全性。方法急性白血病并发感染患者80例,随机分成两组,帕尼培南/倍他米隆组和美罗培南组,观察两组的临床疗效和不良反应。结果帕尼培南/倍他米隆组40例,有效率80%,细菌清除率80.9%,美罗培南组40例,有效率82.5%,细菌清除率82.6%。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论应用帕尼培南和美罗培南治疗急性白血病并发感染的患者疗效可靠、安全性好。

SEANIR监测中国15所教学医院不发酵糖革兰阴性杆菌对13种抗菌药物的药敏试验

目的分析SEANIR监测2008年中国15所教学医院医院获得性不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的敏感性,并评价帕尼培南体外药敏试验方法。方法收集2008年分离自中国15所教学医院医院获得性感染患者的非重复鲍曼不动杆菌349株、铜绿假单胞菌359株、嗜麦芽窄食单胞菌145株和洋葱伯克霍尔德菌100株,用琼脂稀释法测定13种抗菌药物的MIC,对比MH培养基和1:40 MH培养基对帕尼培南药敏试验结果的影响。结果鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的敏感率仅为51.6%～63.7%;多黏菌素B和米诺环素对鲍曼不动杆菌的体外抑菌活性最强,且对亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌仍具有较高的抑菌率(分别98.1%和72.8%)。多黏菌素B和阿米卡星对铜绿假单胞菌的抑菌率最高(分别为96.1%和83.3%),其次为用1:40 MH培养基测定帕尼培南、哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南的抑菌率(72.4%～77.2%)。嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌对米诺环素和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑均较敏感(敏感率为78.6%～98.0%)。结论多黏菌素B对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,米诺环素对鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌,具有较强的体外抗菌活性。帕尼培南的体外药敏试验,鲍曼不动杆菌应采用MH培养基测定,铜绿假单胞菌应采用1:40 MH培养基测定,其抗菌作用与亚胺培南较为接近。

帕尼培南的合成

以对硝基苯甲醇为原料,经酯化、烯醇化,与(3R,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(乙酰氧基)氮杂环丁烷-2-酮缩合、水解以及环合得到帕尼培南的重要中间体(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯。(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯与(S)-1-(对硝基苄氧羰基)-3-巯基吡咯烷经缩合、脱保护等反应合成标题化合物。经元素分析和1HNMR测试确定了化学结构,总收率27.1%(以对硝基苯甲醇计),产品纯度98.3%。合成路线操作简便,条件温和,有利于大规模生产。

HPLC测定体液内帕尼培南的浓度

目的 建立高效液相色谱法测定人血浆样品及尿样品中帕尼培南浓度的定量分析方法 ,探讨帕尼培南在人体内药物动力学过程。方法 以 1mol/L 3 (N 吗啉 )丙烷磺酸 ( pH7 0 )为稳定剂 ,对乙酰氨基酚为内标 ,在Diamosil(TM )C18柱 ( 5 μm ,2 5 0mm× 4 6mm )上 ,血样测定以甲醇∶0 0 4mol/L乙酸铵缓冲液( pH4 0 ,10∶90 )为流动相 ,流速 1 6ml/min ;尿样测定以甲醇∶0 0 4mol/L乙酸铵缓冲液 ( pH4 0 ,2∶98,)为流动相 ,流速 1 6ml/min ,检测波长 2 99 3nm ,对帕尼培南进行定量测定。结果 血浆中帕尼培南在 0 5～ 5 0 0 μg/ml浓度范围内具良好线性关系 (r =0 9999)。血浆中三种浓度 2 0、10 0、5 0 0 μg/ml平均回收率为 98 69%(n =6) ;三种浓度日内及日间RSD分别为 1 92 %、2 44 %、2 3 1% (n =5 )及 2 15 %、1 45 %、2 68% (n =3 )。尿中帕尼培南在 2～ 2 0 0 μg/ml浓度范围内具良好线性关系 (r =0 9999) ,尿中三种浓度 10 0、2 5 0、10 0 0 μg/ml平均回收率为 10 1 3 0 % (n =6) ;日内、日间RSD分别为 2 63 %、1 0 5 %、0 88% (n =5 )及 2 3 0 %、3 85 %、2 3 8% (n =3 )。结论 本方法简便、快捷、灵敏、准确 ,适用于临床药动学及药效学的研究。

碳青霉烯类抗生素的发展与展望

碳青霉烯类抗生素为一组具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素,对β-内酰胺酶相当稳定,杀菌活性优于头孢菌素类抗生素,是治疗产超广谱β-内酰胺酶和头孢菌素酶等多重耐药菌所致院内严重感染的首选药物。本文简述碳青霉烯类抗生素的发展史,着重介绍亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南、多利培南和泰吡培南酯等药物的特点及临床地位。

帕尼培南-倍他米隆在呼吸系统感染病人体内的药动学研究

目的 :研究帕尼培南 倍他米隆在 13名呼吸系统感染病人体内的药动学。方法 :静脉滴注帕尼培南 倍他米隆 (0 .5 +0 .5 ) g后 ,采用高效液相色谱 (HPLC)方法测定帕尼培南、倍他米隆的血药浓度 ,计算药动学参数。结果 :帕尼培南的药动学参数T12 α,T12 β,AUC ,Cls,Vd 分别为 (0 .34±s 0 .18)h ,(1.4± 0 .3)h ,(4 3± 7)h·mg·L- 1,(11.8± 1.9)L·h- 1,(12± 4 )L。倍他米隆的药动学参数T12 α,T12 β,AUC ,Cls,Vd 分别为 (0 .10± 0 .0 5 )h ,(0 .6 3± 0 .2 0 )h ,(19± 6 )h·mg·L- 1,(30± 11)L·h- 1,(11± 5 )L。结论 :HPLC方法简便、快捷、灵敏、准确 ,适用于帕尼培南 倍他米隆临床药动学及药效学的研究。