国产聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床耐受性研究

目的评价健康人体对国产聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-G-CSF)注射液的耐受性和安全性。方法健康志愿者30例随机分入单次给药组。单次给药分别皮下注射PEG-G-CSF注射液15、30、50、60、75μg/kg,观察临床症状、体征,包括体温、脉搏、呼吸频率、血压等指标;实验室检查包括血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等。结果50μg/kg组10例志愿者中1例出现一过性轻度头晕;75μg/kg组有6例志愿者用药后均出现一过性轻度的头晕和骨痛,其中1例志愿者出现一过性高热,2例志愿者出现一过性轻度腹泻,但试验结束时复查均未发现有临床意义的实验室检查和心电图异常。结论本研究结果提示,健康受试者对PEG-G-CSF注射液的最大耐受剂量为60μg/kg,在此范围内使用安全性和耐受性好,并能明显刺激中性粒细胞和CD34+细胞增加。II期临床研究推荐剂量为皮下注射60μg/kg,每化疗周期给药1次。

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液在健康志愿者中的药动学和药效学研究

目的研究聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-G-CSF)注射液在健康人体单次给药的药动学(PK)和药效学(PD)特征,评价其PK/PD相关性。方法采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验设计,36例健康受试者分别单次sc PEG-G-CSF注射液30、60、100、200μg/kg,分别于给药前(0 h),给药后1、3、6、8、10、12、24、48、72、96、120、144、192、240、312、408 h采肘静脉血,双抗体夹心酶联免疫分析(ELISA)法检测血清药物浓度,所有血药浓度–时间数据采用DAS3.2.4药动学程序软件进行处理,用非房室模型拟合计算药动学参数,t_(max)、C_(max)采用实测值;AUC采用梯形法计算。并同步监测血清绝对中性粒细胞计数(ANC)。结果在30~100μg/kg剂量范围内t_(max)较为恒定,为8.0~12.4 h;当给药剂量升至200μg/kg时,t_(max)后移至24.0 h;C_(max)和AUC_(0～408h)随剂量递增而呈更大比例增大,即当剂量增加约7倍时,C_(max)和AUC_(0～408h)分别增大14、26倍。各剂量组t1/2Z较为一致(约61 h)。血清中的ANC水平与给药前比较均有显著升高,ANC的达峰时间(t_(max)(ANC))随着剂量增加而延长,且明显滞后于血药浓度的t_(max);ANC的峰浓度(C_(max)(ANC))和随时间变化曲线下面积(AUC_(0～408h)(ANC))与给药剂量的相关性不甚明显。给药后1周内血液中ANC一直维持在较高水平范围内,而血清中PEG-G-CSF的浓度在8~24 h达到峰值,较PD的达峰时间早。结论健康受试者单次sc PEG-G-CSF注射液30~200μg/kg呈现非线性动力学特征。在血液中的清除主要经嗜中性粒细胞受体介导,并且具有自我调节的清除机制。与非PEG化的rh G-CSF比较,PEG-G-CSF显示了其在体内的长效特性。