心肌缺血再灌注损伤大鼠体内荭草花活性成分的PK-PD研究

目的建立药代动力学-药效动力学(PK-PD)结合模型,探讨荭草花提取物在心肌缺血再灌注损伤(MIRI)模型大鼠体内活性成分的动态变化与其药效消长之间的关系。方法荭草花药材经水煮醇沉、正丁醇萃取得荭草花提取物;取SD大鼠6只,采用冠脉结扎法制备MIRI模型,术前大鼠灌胃荭草花提取物86 g/kg,3次/d、连续5 d,于末次给药后5 min、10 min、15 min、30 min、1.0 h、1.5 h、2.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、10.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h及48.0 h经尾静脉取血,采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测血浆样本中6种活性成分(原儿茶酸、槲皮苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷)的质量浓度,获取各成分血药浓度-时间曲线;采用试剂盒测定血浆样本中超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌钙蛋白I(cTn-I)的浓度,获取效应-时间曲线;通过Winnonlin 6.4软件分别对药物浓度-时间与效应-时间进行拟合,建立PK-PD模型。结果荭草花提取物中各有效成分均能够较好地与各药效指标拟合,以SOD为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Sigmoid E_(max)拟合较优;以LDH、CK-MB及cTn-I为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Inhibitory Effect拟合较优。结论荭草花提取物中的原儿茶酸、槲皮苷、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺具有心肌缺血保护作用,其浓度与药效指标SOD、LDH、CK-MB及cTn-I的水平有相关性。

异功散中陈皮对脾虚大鼠MTL分泌和人参皂苷Rb1药动学影响及PK-PD相关性分析

目的通过比较异功散全方组与异功散去陈皮方组脾虚大鼠体内MTL分泌结果和人参皂苷Rb1药代动力学特征的差异,分析参数PK-PD相关性,探讨行气药能否增效补益剂。方法采用脾虚大鼠灌胃给药异功散全方(Y组)、异功散去陈皮方(Y-C组)、单味陈皮方(C组)及生理盐水(M组),于颈静脉不同时间点取血,运用液质联用方法检测人参皂苷Rb1血浆浓度、ELISA法检测MTL血浆浓度,拟合PK-PD模型。结果2个组药时曲线均呈双峰,Cmax、Tmax均有两个值,Y组两次达峰浓度均明显高于Y-C组(P<0.001),Y-C组第2次吸收量明显多于第1次(P<0.01)。灌胃后16、36h,各给药组大鼠血浆中MTL含量均明显增高(P>0.05),Y组>Y-C组>C组。PD结果为Y组EC_(50)、γ平均值低于Y-C组、Emax平均值高于Y-C组,与PK-PD模型拟合结果基本一致。PK-PD模型拟合结果为Y组Ka1、Ka2、AUC0-t、CL1、CL2、CL3、F、Tlag、EC_(50)、Emax平均值更大;Y-C组Vd1、Vd2、γ、Ke0值更大。结论脾虚大鼠体内人参皂苷Rb1及MTL血药浓度改变与灌胃所用异功散含陈皮有一定相关性。异功散中陈皮发挥增强补益剂补益功效的作用机制之一可能是通过促进异功散中人参皂苷Rb1的吸收增多、吸收速率增快,分布更集中于效应部位,使人参皂苷Rb1与MTL之间亲和力更强,从而导致MTL分泌增多,促进胃肠运动。

PK-PD模型的研究进展

PK-PD模型把剂量-浓度、浓度-效应的关系结合在一起进行研究,更有助于描述、预测量效关系。PK-PD模型可分为4类:直接连接与间接连接、直接反应与间接反应、软连接与硬连接及时间依赖和非时间依赖模型。PK-PD模型已广泛用于药物临床前及临床的各方面研究,如制定给药剂量、药物安全性及有效性的评价。本文对PK-PD模型分类及其应用进行综述。

基于大鼠脑缺血再灌注损伤模型建立芍药内酯苷的PK-PD模型

[目的]建立芍药内酯苷的药动学-药效学(PK-PD)模型。[方法]首先采用液质联用法测定大鼠脑缺血再灌注损伤模型给予辛芍组方后的不同时间点所得血浆样本中芍药内酯苷的药物浓度,获得药时曲线;同时采用试剂盒测定不同时间点所得血浆样本中的超氧化物歧化酶(SOD)和乳酸脱氢酶(LDH)含量,获得时效曲线。然后用Win Non Lin软件采用房室模型的分析方法对芍药内酯苷的药代动力学参数进行拟合,获得PK参数。在此基础之上,固定相关的药代动力学参数,对时效关系进行拟合,得到相关的PD参数,根据PD参数,建立辛芍组方中芍药内酯苷的PK-PD模型。[结果]当以SOD为药效指标时,可得辛芍组方中芍药内酯苷的PK-PD模型为E=21.04+(7.16×Ce)/(Ce+372.4);当以LDH为药效指标时,可得辛芍组方中代表成分芍药内酯苷的PK-PD模型为E=216.83-(37.31×Ce)/(Ce+0.04)。[结论]SOD和LDH的浓度与芍药内酯苷的浓度存在一定的相关性。芍药内酯苷可通过提高SOD、降低LDH发挥抗氧化作用来实现保护脑缺血再灌注损伤。

中医方药血清PK-PD模型的探讨

探讨应用 同一含药 血清同步 进行中医 方药的代谢 动力学与 效应动力 学的研究 与结果分 析的方法，建立 Ｐ Ｋ Ｐ Ｄ 模型表达中医方药的体内过程。

灯盏甲素在大鼠脑缺血再灌注损伤模型的PK-PD结合模型研究

本研究旨在建立辛芍组方中灯盏甲素的PK-PD结合模型。首先采用液质联用法测定大鼠脑缺血再灌注损伤模型给药后的不同时间点所得血浆样本中灯盏甲素的药物浓度,获得药时曲线;同时采用试剂盒测定不同时间点所得血浆样本中的两种药效指标(SOD和LDH),获得时效曲线。然后用Win Non Lin软件采用房室模型的分析方法对灯盏甲素的药代动力学参数进行拟合,获得PK参数。在此基础之上,固定相关的药代动力学参数,对时效关系进行拟合,得到相关的PD参数,根据PD参数,建立辛芍组方中灯盏甲素的PK-PD结合模型。当以SOD为药效指标时,可得辛芍组方中灯盏甲素的PK-PD模型为E=20.67+(1.22×Ce)/(Ce+5.58);当以LDH为药效指标时,可得辛芍组方中代表成分灯盏甲素的PK-PD模型为E=214.17-(32.72×Ce)/(Ce+0.08)。结果表明,SOD和LDH的浓度与灯盏甲素的浓度存在一定的相关性。辛芍组方及其主要活性成分灯盏甲素可通过提高SOD、降低LDH发挥抗氧化作用来实现保护脑缺血再灌注损伤。

文拉法辛相关PK-PD关系及影响因素研究进展

文拉法辛(venlafaxine,VEN)是一种新型抗抑郁药物,能有效拮抗5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)的再摄取,相比较其他抗抑郁药物,文拉法辛的药动学/药效学(pharmacokinetics-pharmacodynamics,PK-PD)更有规律可循且具有毒副作用较小、口服吸收快、生物利用度高等特点,本文综述了VEN的PK-PD模型化研究及其定量关系以及影响VEN体内过程的因素,包括性别、体质量、个体基因型、肝肾功能损伤、药物相互作用等相关因素。

PK-PD模型在兽药领域中的应用进展

近年来,药动学-药效学(PK-PD)模型已广泛应用于优化兽药给药方案和降低耐药风险等方面的研究。PK-PD模型是把剂量与浓度之间的关系以及浓度与效应的之间的关系结合在一起进行全面研究,将更有助于描述和预测量效关系。文章就目前PK-PD模型研究现状、研究方法及其应用进展进行综述,旨在为PK-PD模型在兽药领域扩大应用提供一些理论参考。

甘露醇右旋糖酐40在家兔体内的PK-PD模型研究

目的研究右旋糖酐40甘露醇复方注射剂和甘露醇单方注射剂中甘露醇的药动学及药效学关系,建立其在家兔体内的PK-PD(药动-药效)模型。方法采用气相色谱法测定血样中甘露醇的质量浓度,以规定时间内家兔排尿量作为甘露醇利尿效应指标。结果甘露醇静注给药后其药时曲线符合二室模型,单方组和复方组均出现最大利尿效应滞后于血药质量浓度的现象,复方组药效明显高于单方组;甘露醇的药理效应和效应室质量浓度的关系符合Sigmoid-Emax模型,且该模型所得预测药效值与实测药效值接近。结论建立的PK-PD模型预测所得甘露醇静注给药后的血药质量浓度及药理效应准确可靠,为改善临床应用提供理论依据。

PK-PD结合模型的微机程序介绍

药动—药效结合模型的研究是当前国际上药动学研究中热点之一,国内也正在开始中,急切需要解决一个估算药动—药效学参数的微机程序,PK-PD程序就是为此而设计的。本程序分三个部分;第一部分药动学参数的估算。程序包括不同房室、给药途径和不同给药方法共十种模型,也可以将已知的药动学参数输入;

黄芩苷脂质体对脑缺血再灌注损伤大鼠药效学考察及PK-PD模型的建立

目的考察静脉注射黄芩苷脂质体(baicalin liposome, BA-LP)后,对脑缺血再灌注损伤模型大鼠(cerebral ischemia reperfusion, I/R)的疗效及经时变化和抗氧化作用的药动学-药效学(PK-PD)相关性。方法采用线栓法制备大鼠中动脉栓塞模型(MCAO),静脉注射BA-LP后从神经行为学特征、脑梗死率和脑含水量的变化情况考察其治疗效果,测定给药后血清中SOD和LDH活性经时变化曲线,并结合药动学数据,利用DAS3.1.1构建药-效相关性模型。结果造模后大鼠神经功能受损,含水量明显增高(P<0.05),脑梗死面积明显增加(P<0.05),血浆和脑中SOD和LDH水平有明显变化。静脉注射BA-LP干预后,其SOD水平升高,LDH活性降低,明显改善其神经功能状态,且SOD和LDH活性的变化与BA药效的发挥具有一定的滞后性。结论 BA-LP对I/R有明显的神经保护作用,其可能是通过升高SOD水平,降低LDH活性达到抗氧化的作用。

关于动物实验的PK-PD模型对中药研究的思考

结合动物实验建立PK-PD模型是中药基础性研究的重要工具,对中药现代化发展具有重要价值。文章综述了基于动物实验建立PK-PD模型对中药单体成分、单味中药及复方等研究的贡献,讨论了PK-PD模型的动物实验方案中关于PK成分指标的选择及其检测方法、PD指标选择及其采样方式等重点问题,评价了PK、PD及PK-PD结合模型的分析方法,为PK-PD模型研究更好地适应中药多成分多靶点的特点提供一定的参考,并对PK-PD模型的中药研究进行了展望,提出关于PK-PD模型的中药研究需进一步完善的内容。

新型FXa抑制剂知非沙班不同溶剂口服给药对犬PK-PD的影响

目的:观察新型FXa抑制剂知非沙班采用不同溶剂口服给药对犬PK-PD的影响。方法:在离体酶活性实验中,采用生色底物法测定不同浓度的知非沙班对FXa的抑制活性,计算IC50值;在动物实验中,知非沙班分别采用0.5%的CMC-Na制备成混悬液和采用含PEG400、乙醇、水(体积比3∶1∶1)的混合溶剂制备成溶液,对犬以1 mg·kg^(-1)的剂量灌胃给药,分别在给药前、给药后0.5、1、2、3、4、6、9、12、15、24 h股静脉采血,分离血浆后,LC-MS/MS测定各个时间点血药浓度和药代动力学参数,生色底物法测定各时间点的FXa活性。结果:离体酶活性检测结果显示,知非沙班的IC50值11.1 nmol·L^(-1),表明其有良好的FXa抑制活性;动物实验结果显示,以CMC-Na为溶剂,知非沙班吸收缓慢,血药浓度低,FXa抑制活性低;以混合溶液为溶剂,知非沙班吸收迅速,血药浓度显著升高,FXa抑制活性明显增强。结论:新型口服FXa抑制剂知非沙班使用CMC-Na和混合溶剂作为溶剂,对犬口服后的药物吸收和药效学发挥有显著的影响。

药动学-药效学结合模型在中医药领域中的应用与展望

药动学-药效学(PK-PD)结合模型研究目的在于确定药物浓度与效应以及药物在体内的动态变化对药效强度及持续时间的影响。不同于化学药物有明确的成分与作用机制,中药具有多成分、多靶点、多途径、多效应的特点,因此PK-PD结合模型在中医药领域中的应用尚不成熟。基于中药PK-PD结合模型研究现状,建立多学科交叉的中医药PK-PD结合模型研究体系及探索建立合适的PK-PD结合模型分析中西药联合应用的量-时-效间关系,有望为中药研究及其合理应用、开发以及确定剂量、剂型等方面提供参考。

中药复方指征药代动力学的深入思考

基于药效的中药复方物质基础研究是中药现代研究的关键科学问题之一。本文在前期工作的基础上提出了"中药复方指征药代动力学"概念,并对其科学内涵、研究思路和方法做了深入阐述,并在数据处理分析这一核心问题上提出了解决关键,这为中药复方的PK-PD研究提供了一个新的方法,对阐明复方物质基础和方剂配伍规律具有重要意义。

中药复方药动药效相关性研究的方法与思考

药动学（Pharmacokinetc，PK）-药效学（Pharmacodynamic，PD）相关性是结合药代动力学和药效动力学研究体内药物按时间、浓度和效应三相同步进行的动力学行为。PK-PD的研究在为各类药物研究开发中阐明药物作用机理、能动设计药物剂型以及临床合理用药提供重要的研究方法和理论依据。

清热养心颗粒中氧化苦参碱在病毒性心肌炎小鼠体内药动学-药效学相关性研究

目的:研究清热养心颗粒中氧化苦参碱在正常及病毒性心肌炎模型小鼠体内的药动学过程及其与药效作用的相关性。方法:以柯萨奇病毒B3(CVB3)诱导的病毒性心肌炎小鼠模型为研究对象,UHPLC-MS/MS检测小鼠血清中氧化苦参碱浓度,比较正常组和模型组小鼠体内药动学差异。同时,采用酶标仪测定各时间点血清中LDH、CK及IL-2活性,绘制药-效曲线。结果:与正常组相比,清热养心颗粒中氧化苦参碱在模型组小鼠血清中血药浓度高,消除速度慢,生物利用度高,血清中氧化苦参碱浓度与其抗病毒性心肌炎作用有关,能够降低LDH、CK水平,抑制IL-2的释放。结论:清热养心颗粒可减轻病毒性心肌炎导致的心肌损伤,其药效学与氧化苦参碱药动学具有一定的相关性。

麻黄-桂枝药对中桂枝对麻黄碱诱导兴奋性变化的抑制作用

目的采用药动学-药效学(PK-PD)模型拟合法考察麻黄-桂枝药对配伍中桂枝对麻黄碱诱导的兴奋性变化的抑制作用。方法 SD大鼠分别灌胃给予生理盐水、麻黄碱、麻黄和麻黄-桂枝药对(3∶2)水煎液。借助微透析采样技术,以麻黄碱在脑脊液中的质量浓度变化为PK观察指标,以氨基酸类神经递质谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)的动态变化为PD指标。结果最佳药效动力学模型为Sigmoid-Emax模型。各组Glu的药物浓度-效应(E-C)曲线均呈顺时针环,各组GABA的E-C曲线均呈逆时针环。结论麻黄碱易于产生耐受性,桂枝可以抑制麻黄碱引起的兴奋性变化。

黄连解毒汤药动学实验研究及数据挖掘技术的应用

[目的]寻找黄连解毒汤药动学实验研究的方法。[方法]查阅了近年来国内外学者在黄连解毒汤药动学方面的研究成果。以黄连解毒汤组成的单味药和全方指标性成分的定量分析、提取工艺对指标性成分的影响、药动学方面的研究为基础,论述了PK-PD结合模型及数据挖掘技术在中药复方物质基础研究和药动学研究中的重要性。[结论]黄连解毒汤药动学实验研究还需要进一步的深入研究,才能揭示该方的物质基础和作用机制。