PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床进展

PD-1/PD-L1是维持机体稳态的免疫检查点共抑制分子,与肿瘤免疫逃逸密切相关。目前全球已有22款PD-1/PD-L1单抗获批用于治疗各类恶性肿瘤,然而小分子抑制剂的研发却进展缓慢。自2015年百时美施贵宝公司公开第一份联苯类化合物专利以来,至今已有15款PD-1/PD-L1小分子抑制剂进入临床开发。本文从简介PD-1/PD-L1的结构和信号通路出发,分析部分PD-1/PD-L1小分子抑制剂的临床前研究,侧重综述该类小分子抑制剂临床研究的进展。

PD-1/PD-L1小分子抑制剂研究进展

目的为新型程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)小分子抑制剂的研发提供参考。方法检索PubMed、Embase、Web of Science、ClinicalTrails.gov、中国知网、万方数据库2010年至2023年的PD-1/PD-L1小分子抑制剂相关文献,汇总并分析该类制剂的研发现状。结果与结论有成药潜力的PD-1/PD-L1小分子抑制剂共20种,包括CA-170(口服小分子抑制剂)、INCB086550(特异性PD-L1抑制剂)、DPPA-1(特异性抑制PD-1/PD-L1相互作用的多肽类拮抗剂)等,其中前两者已进入临床试验阶段。PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有特异性抑制免疫检查点的药效作用特点,以及可口服、稳定性较好、膜通透性较高等优点,但其治疗效果仍需临床试验验证。

靶向PD-1/PD-L1的新策略:降解剂、双功能分子及共价抑制剂

靶向细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)/细胞程序性死亡配体-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)已成为最具前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。目前,PD-1/PD-L1单克隆抗体药物及小分子抑制剂都面临着相应的发展瓶颈,许多研究者尝试探索不同的策略以阻断PD-L1/PD-L1通路,期望改善肿瘤治疗的效果。本文总结了靶向PD-L1的降解剂、双功能分子及共价抑制剂,旨在为PD-1/PD-L1药物的开发提供有益的思路。

基于片段生长技术的PD-1/PD-L1小分子抑制剂的设计

目的 基于片段生长技术开发小分子PD-L1抑制剂。方法 根据已知的苯甲酰苯胺活性片段结构,使用FDA碎片库进行片段生长,然后使用分子对接和分子动力学对其进行进一步筛选,最终通过体外实验获得活性化合物。结果 获得一系列包含苯甲酰苯胺片段的分子库,其中有8个打分较高的分子,分子动力学模拟表明776191具有最高的结合能,体外抑制实验证明776191具有一定的抑制PD-1/PD-L1结合活性。结论 776191是一种具有新型结构的PD-1/PD-L1抑制剂,这一研究丰富了PD-1/PD-L1抑制剂的多样性,为其开发提供了新的设计思路。

靶向PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂研究进展

目的:阐述PD-1/PD-L1的相互作用机制及其在癌细胞免疫逃逸上的作用,并介绍近几年开发的靶向PD-1/PD-L1的新型小分子抑制剂。方法:检索国内外PD-1/PD-L1抑制剂的文献,整理和比较近几年开发的靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂。结果:PD-1/PD-L1抑制剂主要包括单克降抗体、拟肽抑制剂和小分子抑制剂,主要通过阻断PD-1/PD-L相互作用,形成PD-L1二聚体发挥作用。意义:开发靶向PD-1/PD-L1的小分子药物是一个具有挑战性的过程,小分子抑制剂具有比抗体更好的抑制肿瘤生长和迁移的能力,近几年小分子抑制剂的设计思路为小分子抑制剂的设计提供了新的思路。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂通过降低血管细胞黏附分子-1减缓载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化进展

目的探究前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂减缓动脉粥样硬化(AS)的分子机制。方法选取45只载脂蛋白E基因敲除(ApoE^(-/-))小鼠作为研究对象,采用随机数字表法分为对照组、AS模型组和PCSK9抑制剂干预组,每组15只。以普通喂养方式为对照组,通过高脂饮食诱导构建AS模型组,高脂喂养并给予PCSK9抑制剂作为PCSK9抑制剂干预组。实验结束后取小鼠血浆测定血脂浓度;取小鼠主动脉根部,制作切片并通过油红O染色及苏木精-伊红(HE)染色观察AS病理形态学改变;通过免疫组化染色测定主动脉组织血管细胞黏附分子1(VCAM-1)表达;取小鼠胸主动脉利用real-time PCR和Western Blot法测定主动脉血管中VCAM-1的mRNA含量及蛋白表达;ELISA测定血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)浓度。结果AS模型组小鼠血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平高于对照组,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);PCSK9抑制剂干预组血浆TC、TG、LDL-C、HDL-C水平与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),PCSK9抑制剂干预组血浆TC、TG、LDL-C水平低于AS模型组,HDL-C高于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。AS模型组主动脉硬化斑块相对面积大于对照组,而PCSK9抑制剂干预组斑块相对面积小于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。AS模型组和PCSK9抑制剂干预组小鼠主动脉VCAM-1蛋白表达及mRNA水平高于对照组,而PCSK9抑制剂干预组VCAM-1蛋白表达及mRNA水低于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。AS模型组血浆TNF-α、PAI-1水平高于对照组,而PCSK9抑制剂干预组血浆TNF-α、PAI-1水平低于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05),但PCSK9抑制剂干预组血浆TNF-α、PAI-1含量与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论PCSK9抑制剂可降低血液中炎症因子TNF-α和PAI-1浓度,从而减少主动脉VCAM-1的表达,进而减缓动脉粥样硬化进展。

ACK1及其小分子抑制剂在肿瘤发生发展中的研究进展

ACK1 (活化的Cdc42相关激酶1)属于非受体酪氨酸激酶,是小G蛋白Cdc42的效应蛋白,可以被多种细胞外生长因子如EGF、PDGF和TGF-β激活。在癌症中,ACK1的基因扩增和过表达与肺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种恶性肿瘤的不良预后和转移表型相关。针对ACK1的研究表明,通过开发针对ACK1的高效选择性小分子抑制剂,可为癌症治疗提供新的候选药物。本综述对ACK1激活方式及其在肿瘤发生发展中的作用进行了扼要描述,阐述了ACK1的小分子抑制剂的最新研究进展,并讨论和展望了这些抑制剂在临床前研究中的应用潜力。

小分子Pin1抑制剂XP08075的抗肿瘤作用研究

目的：本研究旨在观察小分子肽脯氨酰顺反异构酶Pin1抑制剂XP08075的体外抗肿瘤作用及其对细胞周期及Pin1相关信号通路的影响。方法：WesternBlot法检测多种肿瘤细胞株的Pin1蛋白表达水平，选定相对低表达Pin1的HepG2细胞，脂质体法稳定转染pCMV-Pin1质粒构建高表达Pin1的肝癌细胞模型，MTT检测XP08075对不同肿瘤细胞、亲本HepG2细胞以及高表达Pin1HepG2细胞的生长抑制作用；生长曲线及流式细胞术检测XP08075对肿瘤细胞倍增时间及细胞周期的影响：WesternBlot分析XP08075对Pin1蛋白水平以及Pin1相关信号通路的影响。结果：MTT实验显示XP08075能显著抑制各种肿瘤细胞的增殖，IC50在微摩尔水平，且抑制水平与肿瘤细胞Pin1表达水平有-定相关性：成功构建并鉴定Pin1高表达的HepG2肝癌细胞模型，MTT实验显示，高表达Pin1的HepG2细胞较亲本株更敏感；生长曲线结果显示，XP08075能明显降低HepG2及MCF-7细胞的倍增时间；流式细胞术结果显示，XP08075对MCF-7细胞的周期无显著影响；Westernblot结果显示，XP08075可以呈时间依赖的抑制Pin1的蛋白水平，抑制Pin1下游相关蛋白CyclinB1，β—catenin的表达。结论：小分子Pin1抑制剂XP08075可以通过抑制Pin1表达从而抑制肿瘤细胞的增殖，Pin1抑制剂有望成为新型的抗肿瘤治疗靶点。

Pin1及其抑制剂的研究进展

Pin1是一个新的肽脯氨酰异构酶,特异性地催化蛋白质中磷酸化的Ser/Thr-Pro酰胺键的顺反异构,改变蛋白质的构象,调控蛋白质的功能。抑制Pin1的表达和活性,可抑制肿瘤细胞的生长。Pin1抑制剂有望发展成为新作用机制的抗癌药物。本文综述了近年来Pin1及其抑制剂研究的最新进展。

基于分子对接的6-萘甲基取代HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂构效关系研究

采用分子对接方法得到了一系列 6-萘甲基取代 HEPT类逆转录酶抑制剂分子与 HIV-1逆转录酶复合物模型 ,从中抽取出抑制剂分子的活性构象 ,进一步应用 Co MFA和 Co MSIA方法建立了具有较好预测能力的 3 D-QSAR模型 ,深入探讨了这些化合物的定量构效关系 ,为进一步的药物设计奠定了良好的基础 .另外 ,以化合物 1 3及其相应的 β异构体 2 4为代表 ,结合量子化学从头算分子轨道理论方法考察了它们的前线轨道 ,为阐明 α和 β系列化合物的活性差异提供了理论依据 .

Mcl-1小分子抑制剂在肿瘤治疗中的应用进展

目的阐述近年来Mcl-1小分子抑制剂的结构及在肿瘤治疗中的应用。方法归纳国内外的最新研究进展报道,按照分子结构类型,对主要的、具有发展潜力的重要分子抑制剂进行综述。结果采用计算机分子模拟、对接、活性预测,进一步通过毒性和活性测定,各种分子具有大小不等的抑制活性,并在肿瘤治疗中取得了较好的效果。结论 Mcl-1有望作为一种开发前景广阔的肿瘤治疗靶点。

HIV-1整合酶链转移抑制剂的QSAR研究与分子设计

为了研究人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTIs)抑制活性的定量构效关系(QSAR),从而获得活性更好的抑制剂,基于拓扑理论,计算了32种INSTIs分子的电拓扑状态指数(Ei)和电性距离矢量(Mj)。通过最佳变量子集回归(LBR)方法建立了化合物抑制活性的六元(M57,M14,E7,E13,E21,M36)QSAR模型。以模型中的6个参数为人工神经网络输入层构建反向传播(BP)算法模型,设定6∶2∶1的网络结构,相关系数R2由多元线性回归的0.946提升到0.992。分析模型的6个变量可知,影响INSTIs抑制活性的主要结构片段是>N—、—N—、—C—、—X、—C<、—CH和—OH。通过结构修饰提出3种具有较高抑制活性的新化合物。

小分子IGF-1R抑制剂的研究进展

胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的信号转导途径与肿瘤的发生密切相关。抑制IGF-1R的活性,可以有效控制肿瘤细胞的生长和转移,并增强肿瘤对化疗、放疗的敏感性。以IGF-1R为靶标的治疗方法中,IGF-1R单克隆抗体和小分子激酶抑制剂已进入临床试验阶段。本文对近年来以IGF-1R为靶点的小分子激酶抑制剂的研究进展进行综述。

妊娠晚期合并心脏病患者血清纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管细胞黏附分子-1水平及意义

目的分析妊娠晚期合并心脏病患者血清纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)水平及临床意义。方法选取2018年2月—2019年12月中国医科大学附属盛京医院产科诊治的妊娠晚期合并心脏病患者100例作为病例组,依据美国心脏协会心功能分级标准分为4个亚组,Ⅰ级患者为Ⅰ级组(n=47)、Ⅱ级患者为Ⅱ级组(n=32)、Ⅲ级患者为Ⅲ级组(n=18)、Ⅳ级患者为Ⅳ级组(n=3),另外选取同期就诊于医院的91例正常妊娠者作为对照组。比较5组血清PAI-1、VCAM-1水平及心功能指标的差异,比较妊娠中有无发生不良心脏事件患者血清PAI-1、VCAM-1水平差异,采用Pearson法分析血清PAI-1、VCAM-1与心功能的相关性。结果与对照组比较,Ⅰ级~Ⅳ级组E峰、E/A、LVEF呈逐渐降低趋势,差异均有统计学意义(F/P=72.567/0.000、20.274/0.000、67.828/0.000);A峰、LVESD、LVEDD呈逐渐升高趋势,差异均有统计学意义(F/P=26.007/0.000、153.207/0.000、36.126/0.000);与对照组比较,Ⅰ级~Ⅳ级组血清PAI-1、VCAM-1水平依次升高,差异均有统计学意义(F/P=440.645/0.000、74.427/0.000);发生不良心脏事件的妊娠晚期合并心脏病患者血清PAI-1、VCAM-1平均水平均明显高于未发生者(t/P=17.246/0.000、8.704/0.000);Pearson相关分析得出,血清PAI-1、VCAM-1水平与E峰、E/A、LVEF均呈负相关(PAI-1:r/P=-0.476/0.000、-0.532/0.000、-0.588/0.000;VCAM-1:-0.461/0.000、-0.468/0.000、-0.406/0.000),与A峰、LVESD、LVEDD均呈正相关(PAI-1:r/P=0.562/0.000、0.432/0.000、0.467/0.000;VCAM-1:0.512/0.000、0.594/0.000、0.503/0.000)。结论妊娠晚期合并心脏病患者血清中PAI-1、VCAM-1水平显著上升,且随心脏功能受损加重而升高,PAI-1、VCAM-1参与妊娠晚期合并心脏病的发生与发展,可用于妊娠晚期合并心脏病的病情评估及不良心脏事件预测。

尿肾损伤分子-1及血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C对急诊危重症患者急性肾损伤的预测价值

目的探讨应用尿肾损伤分子-1（kidney injur ymolecule-1，KIM-1）和血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CystainC，Cys—C）预测急诊危重症患者人院7d内发生急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）的价值。方法入选2015—10～2016—10在北京朝阳医院急诊抢救室连续就诊的危重症患者232例，并且患者就诊时监测血肌酐（sell／mcreatinine，SCr）及尿量均在正常范围，同时测定患者的血清Cys—C、尿KIM-1水平，计算急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（acutephysiologyandchronichealthevaluationII，APACHEII）。自人选之日起，连续监测7dSCr及尿量变化。依据全球改善肾脏病预后组织（kidneydiseaseimprovingglobaloutcomes，KDIGO）临床实践指南中的AKI诊断标准将患者分为AKI组（／Z=99）和非AKI组（／Z：133）。比较AKI组和非AKI组的尿KIM-1、血清Cys—C水平，同时比较AKI组的尿KIM-1和血清Cys—C在不同KDIGO分期中的水平。应用ROC曲线分析尿KIM-1、血清Cys—C对7d内发生AKI的预测价值。结果AKI组患者APACHElI评分明显高于非AKI组[（234-4）分VS．（184-4）分，P〈0．05]。AKI组尿KIM—l、血清Cys—C明显高于非AKI组，分别是[（26．6±9．7）rig／mLVS．（15．9±5．8）ng／mL，P〈0．001]，[（969．3±333．3）ng／mLVS．（632．2±270．4）ng／mL，P〈0．001]。AKI组中，尿KIM-1在KDIGO1期、2期、3期中分别为（19．3±9．3）ng／mL、（25．3±9．1）ng／mL、（31．0±7．7）ng／mL，各组问尿KIM-1水平差异有统计学意义（P〈0．05）。血清Cys—C在KDIGO1期、2期、3期中分别为（857．74-341．8）rig／mL、（956．74-382．6）ng／mL、（1031．74-295．5）ng／mL，1期和3期血清Cys—C水平差异有统计学意义（p〈0．05），其他组间差异无统计学意义。尿KIM-1与血清Cys—C是危重症患者7d内发生AKI的独立预测因素。尿KIM-1预测AKI发生的ROC曲线下面积（0．823）虽然高于血清Cys—C（0．781），但是差异无统计学意义（P〉0．05）。结论监测尿KIM-1和血清Cys—C能有效地预测急诊危重症患者7d内AKI的发生；与血清Cys—C比较，尿KIM-1水平更能反映AKI的严重程度。

HIV-1蛋白酶与抑制剂3G3相互作用机制的分子动力学研究

HIV-1蛋白酶已经成为治疗艾滋病药物设计的重要靶标.本文采用分子动力学模拟和MM-PB/SA方法计算了抑制剂3G3与HIV-1蛋白酶的结合自由能,结果表明范德华作用驱动了3G3与蛋白酶的结合.同时也采用了基于残基的自由能分解方法计算了抑制剂-残基相互作用,结果证明残基Ala28,Val32/Val32′,Ile47,Gly49,Ile50/Ile50′,Ile84/Ile84′和Pro81′能与蛋白酶产生较为强烈的相互作用,同时也表明CH-π,π-π和CH-O相互作用控制了3G3与蛋白酶的结合.我们期望这个研究能为抗艾滋病的药物设计提供理论上的指导.

基于分子对接技术筛选中草药中潜在的H1N1病毒神经氨酸酶抑制剂

甲型H1N1流感病毒是一种高度接触性急性呼吸道传染病,给人类健康造成了极大威胁。作为一个已经被证明的抗流感药物靶点,神经氨酸酶在流感病毒复制和传播中发挥重要作用,并且其活性中心的氨基酸组成高度保守。本研究中,我们使用分子对接技术筛选从中草药小分子数据库中筛选神经氨酸酶潜在的抑制剂,结果得到4个亲和力高于奥司他韦(Osel-tamivir)的化合物,并确定了他们的中草药来源。为从草药中提取,设计以及实验合成新的神经氨酸酶抑制剂提供了一定的依据和指导。

降钙素基因相关肽对内皮细胞细胞间黏附分子1、NOS 和组织金属蛋白酶抑制剂2表达的影响

目的：探讨降钙素基因相关肽(CGRP)对内皮细胞的保护作用机制。方法：用 CGRP 分别作用于培养的正常内皮细胞和经联胺诱导的内皮细胞后,收集细胞用免疫细胞化学和 RT-PCR 方法检测细胞间黏附分子1 (ICAM-1)、一氧化氮合酶(NOS)和组织金属蛋白酶抑制剂2(TIMP-2)的表达。结果：联胺诱导的内皮细胞可使 ICAM-1的表达增强,而使 NOS 和 TIMP-2的表达下降。当 CGRP 作用于正常内皮细胞和联胺诱导后的内皮细胞,对 ICAM-1的表达有明显的下调作用,对 NOS 和 TIMP-2的表达则有明显的上调作用。结论：CGRP 对内皮细胞的保护调节作用可通过下调 ICAM-1和上调 NOS 和 TIMP-2的表达来实现,提示 CGRP 在动脉粥样硬化防治方面可能发挥重要作用。

低分子量肝素对免疫复合物型肾炎大鼠纤溶酶原激活物抑制剂-1的影响

目的 观察低分子肝素 (LMWH)治疗免疫复合物型肾炎大鼠蛋白尿的效果及其对肾组织纤溶酶原激活物抑制剂 - 1 (PAI- 1 )的作用。方法 将 2 0只大鼠平均分为正常组、对照组、模型组及 L MWH治疗组。模型组及 LMWH治疗组大鼠以阳离子化小牛血清白蛋白 (C- BSA)诱导成为免疫复合物型肾炎 ,LMWH治疗组以 1 2 5u日 1次皮下注射 ,共治疗 8w。结果 L MWH治疗组尿蛋白下降 ,肾组织中 PAI- 1、纤维粘连蛋白(FN)、层粘连蛋白 (LN)较模型组明显下降 (P<0 .0 5) ,肾小球系膜基质增生有显著改变 ,但上述各项指标均未达到正常组及对照组水平 (P>0 .0 5) ;各组凝血酶原时间 (PT) ,部分凝血活酶时间 (APTT)比较差别无显著意义。结论 L MWH可以降低免疫复合物型肾炎大鼠蛋白尿 ,降低肾组织中PAI的表达 ,通过干扰 PAI- 1减轻肾小球系膜基质增生 ,而且出血危险性小 ,便于长期应用。

Polo样激酶1及其小分子抑制剂的研究进展

Polo样激酶1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其结构和功能高度保守,参与细胞周期不同阶段检查点的精密调控,是维持细胞周期正常运行的一种关键物质。然而,该激酶在多种肿瘤细胞中高度表达,且其过度表达是肿瘤不良预后的标志之一,因此对其的研究对癌症的诊断和治疗以及新的抗癌药物的开发具有非常重要的意义。综述Polo样激酶1与有丝分裂和肿瘤的关系,介绍若干已进入临床研究的小分子Polo样激酶1抑制剂及其抗肿瘤活性和构效关系。