Poziotinib的合成工艺改进

以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯为原料,经氯化、去乙酰化和缩合反应制得中间体——叔丁氧基羰基4-【{4-[(3,4-二氯-2-氟基)苯胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-酮}氧基】哌啶基-1-羧酸酯(6);6经酸解和酰化反应合成了酪氨酸激酶抑制剂Poziotinib,总收率31.4%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

盐酸d3-Poziotinib的设计合成及体外肝微粒体稳定性研究

为研究盐酸d3-Poziotinib的合成方法,本实验以4-氯-7-羟基-6-特戊酰氧基喹唑啉为起始原料与氘代碘甲烷醚化后,经与3,4-二氯-2-氟苯胺的胺代反应,脱特戊酰保护,再与4-Boc-哌啶醇对甲苯磺酸酯(TSP)的SN2反应,脱Boc保护基后,与丙烯酰氯反应及最后与盐酸成盐,经7步反应制备得到了盐酸d3-Poziotinib,总收率为9.02%。终产品结构经1HNMR,13CNMR,及HRMS确证。同时,体外肝药酶稳定性实验显示氘代的Poziotinib的半衰期(t1/2=4.6h)明显较母药(t1/2=3.5h)延长。

波齐替尼合成工艺研究

本研究改进了表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂波齐替尼(Poziotinib,1)的合成工艺。以价廉易得的3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(5)为起始原料,经氯化、取代、酯水解反应得到中间体4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(14);化合物14与4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11)经酯化、脱保护得中间体N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺(10);化合物10再与丙烯酰氯经酰化反应得到目标产物EGFR酪氨酸激酶抑制剂Poziotinib(1)。终产物HPLC纯度为99.46%(面积归一化法),以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(5)计,总收率为43.2%。目标终产物及关键中间体的结构经HRMS和1H NMR确证。该方法与原研专利相比,缩短了合成路线,总收率较高,后处理简单,适合工业化生产,本研究可为Poziotinib(1)的生成及其衍生物的合成提供理论参考。

曙光乍现,值得期待——pan⁃HER抑制剂在HER2突变型非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性

1文献来源研究一:Le X,Cornelissen R,Garassino M,et al.Poziotinib in non⁃small⁃cell lung cancer harboring HER2 exon 20 insertion mutations after prior therapies:ZENITH20⁃2 trial[J].J Clin Oncol,2022,40(7):710-718.研究二:Song Z,Li Y,Chen S,et al.Efficacy and safety of pyrotinib in advanced lung adenocarcinoma with HER2 mutations:a multicenter,single⁃arm,phaseⅡtrial[J].BMC Med,2022,20(1):42.