PD-1/PD-L1抑制剂治疗转移性结直肠癌的研究进展

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,大部分患者诊断时已发生转移,其预后较差。近年来免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤治疗方面取得了突破性进展,是目前的研究热点之一。程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂单药或联合治疗可给DNA错配修复缺陷/高微卫星不稳定性转移性结直肠癌(mCRC)患者带来临床获益。错配修复完整/微卫星稳定mCRC患者单药免疫治疗效果差,目前正在探索PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的可行性。本文对PD-1/PD-L1抑制剂在mCRC患者一线、二线和后线治疗中的应用,以及不同类型mCRC患者的PD-1/PD-L1抑制剂单药及联合治疗的临床研究现状及进展进行综述,为临床应用提供依据。

【评论】PD-1抗体、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和VEGF抗体在微卫星稳定/错配修复正常型结直肠癌中的联合应用:一项随机2期试验

包括组蛋白乙酰化在内的染色质表观遗传修饰和肿瘤血管生成在建立免疫抑制性肿瘤微环境中起关键作用。我们在这项随机2期试验——CAPability-01中,探讨程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1,PD-1)单克隆抗体信迪利单抗+组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)西达本胺联合或不联合抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)单克隆抗体贝伐珠单抗治疗不可切除的化疗难治性局部晚期或转移性微卫星稳定(microsatellite stable,MSS)/错配修复正常(proficient mismatch repair,pMMR)型结直肠癌患者的潜在效能。本试验共有48例患者被随机分配至双药组(信迪利单抗+西达本胺,n=23)或三药组(信迪利单抗+西达本胺+贝伐珠单抗,n=25)。结果显示,主要研究终点已达到——总体研究对象的第18周的无进展生存(progression-free survival,PFS)率(18wPFS率)为43.8%(21/48)。次要研究终点的结果包括中位PFS期达3.7个月,总缓解率为29.2%(14/48),疾病控制率为56.3%(27/48),中位持续缓解时间达12.0个月,中位总生存时间数据尚不充分。与双药组相比,三药组的结果更优:18wPFS率更高(64.0%vs.21.7%,P=0.003),总缓解率更高(44.0%vs.13.0%,P=0.027)和中位PFS期更长(7.3个月vs.1.5个月,P=0.006)。在三药组和双药组中观察到最常见的与治疗相关的不良事件包括蛋白尿、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和腹泻。共有2例与治疗相关的死亡病例(肝功能衰竭和肺炎)。来自患者的bulk RNA测序数据分析结果表明,三药组合增强了CD8+T细胞浸润,诱导建立更具免疫活性的肿瘤微环境。我们的研究结果表明,联合应用PD-1抗体、HDACi和VEGF抗体是一种有前景的治疗MSS/pMMR型晚期结直肠癌患者的方案。ClinicalTrials.gov注册号:NCT04724239。

程序性细胞死亡蛋白1抗体联合全程新辅助放化疗治疗高风险局部进展期中低位直肠癌患者的近期结局

目的探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体联合全程新辅助治疗对高风险局部进展期中低位直肠癌患者应用的安全性和可行性。方法采用描述性病例系列研究方法。回顾性分析2019年1月至2021年4月期间,在北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区24例接受PD-1联合全程新辅助放化疗的高风险局部进展期中低位直肠癌患者的临床资料。纳入标准:(1)经病理学确诊的直肠腺癌,患者年龄范围18~80岁;(2)内镜下肿瘤下缘距离肛缘≤10 cm;(3)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0~1;(4)初始MRI局部分期为T3c、T3d、T4a和T4b,或壁外血管侵犯(EMVI)阳性,或mrN2,或直肠系膜筋膜(MRF)阳性;(5)治疗前无明确远隔转移证据;(6)无盆腔放疗史、直肠癌手术史或化疗史;(7)不伴需抗生素治疗的全身性感染以及免疫系统疾病。排除标准:(1)预期新辅助治疗后肿瘤仍不可切除;(2)过去5年内罹患过其他可能影响患者结局的恶性肿瘤或过去6个月发生过动脉栓塞性疾病;(3)接受过其他类型的抗肿瘤或试验性治疗;(4)孕期或哺乳期女性;(5)合并有其他疾病或精神状态异常;(6)即往接受过抗PD-1抗体等免疫治疗的患者。新辅助治疗包括3个阶段,即PD-1抗体(信迪利单抗200 mg,静脉滴注,每3周1次)联合CapeOx方案(奥沙利铂+卡培他滨)3周期;长疗程放疗(调强放疗GTV 50.6 Gy/CTV 41.8 Gy/22 f);放疗结束后CapeOx方案化疗2周期。第3阶段治疗结束后经过肿瘤疗效评估,行手术治疗或选择等待观察。分析其手术安全性、病理组织学改变及近期肿瘤学结局。结果24例患者中男性15例,女性9例,中位年龄65(47~78)岁,肿瘤下缘距离肛缘中位距离4(3~7)cm。肿瘤最大径中位值5.1(2.1~7.5)cm。cT_(3)和cT_(4)期分别为20例和4例;cN_(1)、cN_(2)a和cN_(2)b期分别为8例、5例和11例。MRF阳性10例,EMVI阳性10例。所有患者均为错配修复蛋白阳性表达(pMMR)。新辅助治疗期间,6例(25.0%)发生了Ⅰ~Ⅱ级治疗相关不良事件,包括3例免疫相关不良事件。截至2021年4月30日,83.3%(20/24)的患者接受了手术治疗,19例为R0切除,16例接受保留肛门括约肌手术;术后并发症发生率为25.0%(5/20),包括2例Clavien-DindoⅡ级(吻合口出血和伪膜性肠炎各1例),3例Ⅰ级吻合口狭窄。病理学完全缓解(pCR)比例为30.0%(6/20),主要病理学反应率为20.0%(4/20)。Ras/Raf突变者无一例出现pCR或cCR(0/5),17例Ras/Raf野生型患者中6例pCR,3例cCR,显著高于Ras/Raf突变型(P<0.01)。Ras/Raf野生型且为分化型腺癌的16例患者,9例达到pCR或cCR。4例未接受手术的患者中,3例为cCR,采取等待观察策略;1例为SD,因无法保肛拒绝手术。末次中位随访时间为11(6~24)个月,仅1例印戒细胞癌患者出现复发。结论PD-1抗体联合全程新辅助放化疗治疗局部进展期直肠癌,具有较好的安全性及组织病理学退缩结果。联合组织学及基因检测有助于筛选可能获益人群。