TOL6BL突变导致减数分裂程序性DNA双链断裂无法产生和人类不孕

我们找到一个近亲婚配后代不育家系,该家系有3位非梗阻性无精子症患者和1位原因不明的女性不孕患者.全外显子组测序结合Sanger测序分析发现TOP6BL的c.483dup T突变在该家系中与不孕呈隐性共分离.正常的TOP6BL可与SPO11β结合进而导致减数分裂程序性DNA双链断裂(DSBs)产生,而该突变破坏了二者的结合.对家系中一位男患者的精母细胞进行分析,发现其同源染色体联会异常,减数分裂不能到达粗线期,且染色体轴上缺少减数分裂重组蛋白RPA和DMC1信号,表明其减数分裂程序性DSBs未能产生.我们制备了携带类似患者突变的小鼠,发现突变雄鼠具有与男患者相同的减数分裂异常,突变雌鼠不孕,其卵母细胞中程序性DSBs和减数分裂重组也不能发生,卵母细胞不能成熟.这些发现表明TOP6BL突变可导致人类不孕,为相关不孕不育患者的病因诊断和人工辅助生殖胚胎的遗传检查提供了分子标靶.