(S)-普萘洛尔的合成、应用及剂型研究进展

(S)-普萘洛尔是一种重要的β受体阻滞剂,用于治疗心血管疾病、焦虑症、甲状腺功能亢进等多种疾病。本文综述了迄今为止用于制备(S)-普萘洛尔的化学合成方法,如不对称拆分法、手性源合成法和不对称催化法。讨论了(S)-普萘洛尔口服和外用等多种新剂型,以及(S)-普萘洛尔在心血管疾病、焦虑症、甲状腺功能亢进、特发性震颤等疾病上的应用。本文期望为(S)-普萘洛尔的合成方法、应用和剂型研究提供参考。

色谱技术在普萘洛尔对映体药动学研究中的应用进展

普萘洛尔(PPL)为非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂,具有多方面药理作用,临床上使用的普萘洛尔是左旋和右旋异构体的等量混合物。目前已证实普萘洛尔S-型对映体的β受体阻断作用比R-型强约100倍,而R-型具有抗氧化活性,对其手性拆分研究在药理学研究方面有重要意义。该文综述了色谱方法在普萘洛尔对映体拆分方法学及其药动学研究方面的应用,为普萘洛尔质量控制、药动学研究及体内药理学研究提供方法学上的参考。

HPLC手性离子对试剂法拆分普萘洛尔对映体

建立了一种以Nova PakCN HP氰基柱为固定相,以V(二氯甲烷)∶V(乙醇)=97∶3为流动相,添加N 苄氧羰基 S 苯基 L 半胱胺酸甲酯(MBPCE)为手性离子对试剂,拆分普萘洛尔对映体的高效液相色谱的分析方法。当c(MBPCE)=3.5mmol/L,流动相流速为0.5ml/min,检测波长为254nm时,普萘洛尔对映体的分离选择性为1.15,分离度为1.02,线性范围为0.1～4.0mg/ml,浓度测定的变异系数为0.21%～0.86%。

手性萃取分离普萘洛尔对映体的研究

目的以S,S-酒石酸酯为手性选择剂,研究普萘洛尔对映体在水相和有机相中的萃取分配行为,建立实验中优化的手 性萃取条件。方法考察水相pH值、选择剂浓度和对映体浓度的化学计量关系、有机溶剂以及不同烷基链酒石酸酯对萃取 性能的影响;对萃取过程进行量热分析;使用中空纤维膜研究其多级萃取分离应用效果。结果 S,S-酒石酸十二酯为手性选 择剂,氯仿为有机溶剂,水相pH值约为4．4,对映体浓度约为5 mmol·L-1。使用量热分析从热力学角度证明该手性萃取过程 同时为焓控和熵控过程。通过多级手性萃取,出口水相普萘洛尔对映体浓度比值约为1．46。结论合适的萃取条件下能够 实现普萘洛尔对映体的手性分离。

毛细管电泳手性分离-激光诱导荧光检测普萘洛尔对映体

用异硫氰酸荧光素衍生普萘洛尔,衍生产物用毛细管电泳分离,激光诱导荧光方法检测.在含有10 mmol/L β-CD,50 mmol/L 硼砂(pH=9.0)的溶液中,普萘洛尔对映体得到了基线分离.本方法线性范围宽(R型:2.0×10-3～1 mg/L), 灵敏度高(检出限均为1.24 μg/L),可用于活体中普萘洛尔对映体的药代动力学研究.

正相液相色谱-串联质谱法分离普萘洛尔对映体

建立正相液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分离普萘洛尔对映体的方法,并用于盐酸普萘洛尔片对映体含量测定。样品使用甲醇进行简单提取,采用Chiralcel OD-H手性柱,以正己烷-乙醇-氨水（70∶30∶0.4,v/v/v）为流动相,流速为0.4mL/min。在正离子模式下,通过电喷雾离子化（ESI＋）,采用多反应监测（MRM）方式进行检测,用于定量分析检测的离子对为m/z260.2→116.0,在20min内完成普萘洛尔对映体定量分析。盐酸普萘洛尔对映体在2.5-1 000μg/L质量浓度范围内线性关系良好,定量限为2.5μg/L;日内及日间测定的相对标准偏差小于2.64%。两种对映体的加样回收率范围分别为99.08%-102.58%和100.21%-103.16%。该方法准确、简便、可靠、有效,可用于盐酸普萘洛尔片对映体的质量控制。

手性选择体涂敷薄层色谱拆分盐酸普萘洛尔

采用手性选择体涂敷薄层色谱方法,拆分了盐酸普萘洛尔对映体,考察了β-环糊精、羟丙基-β-环糊精以及(2R,3R)-酒石酸-二-烷基酯等多种手性选择体拆分效果,得到手性选择体涂敷薄层色谱拆分盐酸普萘洛尔对映体最佳条件:采用β-环糊精、羟丙基-β-环糊精涂敷薄层色谱,以乙腈-仲丁醇混合溶剂作展开剂,展开剂中乙腈体积分数大于30%时,室温下展开均可拆分盐酸普萘洛尔对映体,并实现基线分离。实验同时发现,采用(2R,3R)-酒石酸-二-烷基酯涂敷薄层色谱拆分不能实现拆分。通过比较手性选择体结构,探讨了拆分机理。

新型衍生化β-环糊精液相色谱键合相拆分和测定人体血浆中普萘洛尔对映体

采用对硝基苯氨基甲酸酯衍生化6-叠氮基β-环糊精,将衍生化的配体与含炔键的SBA-15硅胶进行点击反应（ Click chemistry ）,合成新型对硝基苯氨基甲酸酯化β-环糊精键合 SBA-15硅胶手性固定相（ NPCSP）。在极性有机溶剂模式下,成功实现了β-受体阻滞剂普萘洛尔对映体的快速手性分离,探讨了流动相中甲醇含量、冰醋酸与三乙胺的浓度和温度等对其手性分离的影响。优化的色谱条件为：流动相组成为乙腈-甲醇-冰醋酸-三乙胺（90：10：1.25：2.25, V/V）,温度为288 K,流速为0.5 mL/min,进样量为20μL,波长为290 nm。该条件下的分离度为2.04,拆分时间短（〈15 min）。以氢氯噻嗪为内标,采用HPLC-MS选择离子监测模式（[M＋H]＋ m/z 260.10）定量测定血浆中普萘洛尔的含量,在2.5~250μg/L的浓度范围呈良好的线性关系,检出限（S/N=3）为1μg/L。结果表明,本手性固定相对普萘洛尔对映体具有良好的手性拆分能力,所建立的分析方法灵敏、准确、简便、快速,可用于人体血浆中普萘洛尔对映体的测定及药代动力学研究。

D-10-樟脑磺酸铵-薄层色谱法拆分普萘洛尔对映体

目的研究薄层色谱拆分普萘洛尔对映体的新方法。方法采用D-10-樟脑磺酸铵手性离子对试剂-薄层色谱法,在硅胶GF254板上拆分普萘洛尔对映体;考察展开体系、温度、预饱和时间、pH、手性离子对试剂浓度以及湿度对拆分效果的影响。结果最佳分离条件为D-10-樟脑磺酸铵溶液(0.85 mmo.lL-1,pH8.0)-二氯甲烷-甲醇(0.3:1.95:0.75)在8℃下预饱和30 min,样品溶液的pH7.0,以1%香草醛浓硫酸溶液显色。结论所用方法可拆分普萘洛尔。

L-酒石酸辛酯萃取拆分普萘洛尔对映体

合成了萃取拆分普萘洛尔对映体的手性选择体L-酒石酸辛酯。研究普萘洛尔对映体在手性选择体L-酒石酸辛酯的水和1,2-二氯乙烷两相体系中的萃取分配行为。考察pH值、L-酒石酸辛酯浓度和磷酸盐浓度对分配系数(K)和分离因子(α)的影响。研究结果表明L-酒石酸辛酯与普萘洛尔I(+)-对映体比L-酒石酸辛酯与Ⅱ(-)-对映体形成更稳定的非对映体复合物。分配系数随着pH值的增加而增加,分离因子随着pH值升高而下降;分配系数随着L-酒石酸辛酯浓度的增大而增大,分离因子先随浓度增大而稳定上升,后随浓度增加反而缓慢下降;磷酸盐浓度对分配系数和分离因子也有较大影响。

基于正交设计的毛细管电泳法分离尼卡地平等5种手性药物对映体

目的建立高效毛细管电泳法分离尼卡地平、氧氟沙星、卡维地洛、佐匹克隆和普萘洛尔5种碱性药物对映体。方法采用正交试验设计法,以羧甲基-β-环糊精(carboxymethyl-β-cyclodextrin,CM-β-CD)为手性选择剂,使用未涂层熔融石英毛细管柱,以NaH2PO4缓冲溶液为背景电解质,运行电压为20 kV。结果在最佳条件下,尼卡地平、氧氟沙星、卡维地洛、佐匹克隆和普萘洛尔的对映体分离度分别为3.8、9.8、6.2、5.7和5.0。结论 CM-β-CD对尼卡地平等5种手性药物有较高的对映体选择性。该方法简便、高效、灵敏、重现性好。

羧甲基-β-环糊精为手性剂拆分3种碱性药物对映体

目的:建立高效毛细管电泳法分离3种碱性药物对映体。方法:采用未涂层熔融石英毛细管柱,30 mmol·L-1NaH2PO4缓冲溶液中加入羧甲基-β-糊精(CM-β-CD)作为背景电解质,可使3种碱性药物的对映体得到较好的分离。结果:在最佳条件下,吲达帕胺、盐酸异丙嗪和盐酸普萘洛尔的分离度(R)分别为4.79,2.45和6.90。结论:CM-β-CD对吲达帕胺、盐酸异丙嗪和盐酸普萘洛尔有很高的对映体选择性。该方法重现性好,简便、快捷。

药物体外转运模型及普萘洛尔异构体转运动力学研究

目的:用近年来最具代表性的研究口服药物吸收机制的Caco-2细胞单层模型,研究盐酸普萘洛尔异构体的吸收及其吸收机制。方法:建立Caco-2细胞单层模型,研究不同浓度不同时间点该药物异构体的转运情况,通过柱前衍生化的RP—HPLC法检测盐酸普萘洛尔的异构体。结果:盐酸普萘洛尔吸收完全,主要为被动吸收,其异构体在Caco-2细胞模型上吸收无手性选择性。结论:本文建立了Caco-2细胞模型,并进行了完整性评价,表明Caco-2细胞模型完整性良好,将其用于手性药物盐酸普萘洛尔的吸收转运实验。同时还建立了柱前衍生化的RP-HPLC法,可以在20min内分离测定盐酸普萘洛尔异构体,方法操作简便、精密度好、结果准确可靠。

普萘洛尔在1-萘万古霉素手性柱上的对映体分离

在自制的1-萘万古霉素手性色谱柱上对普萘洛尔进行了对映体分离研究.讨论了极性流动相中不同浓度的酸、碱添加剂对普萘洛尔对映体分离的影响,并初步探讨了其手性识别机理.结果表明,自制的1-萘万古霉素手性柱对普萘洛尔对映体具有一定的分离效果,流动相中酸、碱添加剂比例为0.001%∶0.001%(v/v)时,选择因子达到1.16.

铂掺杂L-缬氨酸聚合膜对普萘洛尔的识别研究

该文将氯铂酸与L-缬氨酸按一定比例混合,通过循环伏安法在玻碳电极表面电沉积形成铂掺杂L-缬氨酸聚合膜,"一步"构建一个简单的手性传感平台,以普萘洛尔自身为氧化还原探针,采用差分脉冲伏安法研究了该手性传感平台与普萘洛尔对映异构体之间的相互作用。结果表明:该传感平台与普萘洛尔产生相互作用,并与R-普萘洛尔作用更强,能成功用于普萘洛尔的电化学识别。

共振瑞利散射法对普萘洛尔特效适配体系的手性分析

本文提出了对于手性药物普萘洛尔手性识别和手性分析的新方法。该方法引用基于氧化石墨烯的指数富集配体系统进化筛选技术(GO-SELEX),经过10轮优化筛选出对心血管药物普萘洛尔有高度亲和力的特效适配体。然后通过共振瑞利散射光谱法(RRS)对反应体系进行特效性检测,实验表明S-普萘洛尔和R-普萘洛尔有迥然不同的光谱差异,S-普萘洛尔与特效适配体结合后的RRS显著增强,而R-普萘洛尔与适配体结合后的RRS几乎没有变化。据此可以对心血管药物手性普萘洛尔进行有效的手性识别。在考察反应体系和实验条件的基础上,可对S-普萘洛尔进行实验检测,同时对外消旋体中的R-普萘洛尔进行计算分析。实验对S-普萘洛尔的线性范围为5~275 nmol/L,检测限为0.5 nmol/L。方法应用于外消旋药片的分析检测,结果令人满意。实验表明,RRS检测特效适配体结合的手性靶标体系会彰显不同的光谱差异,从而可对手性对映体进行手性识别,尤其是可利用其光谱差异实现同时测定的手性分析,方法可在特殊情形下不经分离而同时测定手性对映体,具有推广应用价值。

直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-聚醚砜手性膜色谱研究

以直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为材料,利用相转化法制备直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)-聚醚砜手性高分子膜.使用自制的手性膜色谱装置与高效液相色谱仪结合,对手性物质盐酸普萘洛尔和美托洛尔进行了手性膜色谱分离研究.研究了进样量、流速、膜尺寸对分离效果的影响.在优选分离效果的条件下,手性膜色谱以纯水为流动相,测得盐酸普萘洛尔的分离因子(α)和分离度(Rs)分别为3.00和0.95,美托洛尔的α和Rs分别为1.65和0.46.为手性化合物的分离分析开拓了新的途径.

Chiralcel OD-H手性柱液相色谱串联质谱法同时拆分4个β-受体阻滞剂

目的:建立手性固定相液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)同时分离4个β受体阻滞剂的方法。方法:以Chiralcel OD-H(250 mm×4.6 mm,5μm)为手性柱,通过电喷雾离子化(ESI),采用多反应检测(MRM)方式进行正离子检测,普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔检测离子分别为m/z 260.2→116.0,m/z 268.4→116.0,m/z 267.2→145.0,m/z 326.2→116.0,在23 min内同时完成4个对映体的分离。结果:考察了流动相组成、柱温及流速对拆分的影响,并优化了实验条件,最终获得同时分离4个β受体阻滞剂的LC-MS/MS方法。针对药物的结构特点和固定相的种类,探讨了手性分离机理。结论:本方法很大程度上提高了分离效率,具有简便、高效及重复性好等特点,可用于该类药物的常规及生物样品分析。

手性固定相高效液相色谱法测定皮肤渗透液中普萘洛尔对映体的研究

目的建立普萘洛尔(PL)对映体分离的手性固定相RP-HPLC方法,用于普萘洛尔经皮渗透的对映体选择性研究。方法采用直链淀粉衍生物手性固定相Chiralpak AD-RH(4.6 mm×150 mm,5μm)色谱柱,以10 mmol·L-1硼砂缓冲液(0.1%三乙胺,pH 9.0)-乙腈-乙醇(50∶25∶25)为流动相分离普萘洛尔对映体,流速0.5 mL·min-1,柱温25℃,紫外波长为229 nm。另以硼砂缓冲液为皮肤渗透供给液,研究普萘洛尔对映体及其外消旋体经离体大鼠皮肤渗透的对映体选择性。结果普萘洛尔对映体在21 min内完全分离(分离度Rf=2.2),在3～200μg·mL-1内线性关系良好,R-普萘洛尔和S-普萘洛尔的平均回收率分别为100.84%和103.24%。另皮肤渗透实验结果表明,普萘洛尔外消旋体与对映体、及对映体之间经离体大鼠皮肤的渗透速率无显著差异。结论所建立的手性固定相RP-HPLC法准确、灵敏、高效,成功应用于普萘洛尔经皮渗透的对映体选择性研究。

正相高效液相色谱大粒径手性固定相拆分普萘洛尔对映体研究

目的:建立正相高效液相色谱拆分盐酸普萘洛尔对映异构体的方法。方法:采用自行合成的纤维素衍生物大粒径手性固定相,考察了拆分方法,以正己烷-异丙醇-三乙胺溶液(95∶5∶0.1%)为流动相,流速0.5mL·min-1,检测波长为276nm。结果:盐酸普萘洛尔两对映异构体的保留时间分别为8.67mim、14.36min,分离度良好;日内、日间精密度的RSD均小于3%。加样回收率在95.5%～101.4%之间,RSD为2.4%。结论:结果表明所建立的大粒径纤维素衍生物手性固定相高效液相色谱拆分盐酸普萘洛尔制剂中对映异构体的方法,简便、可靠、高效,可用于盐酸普萘洛尔制剂中对映异构体的测定。