Enantiomeric Separation of S-Epichlorohydrin and R-Epichlorohydrin by Capillary Gas Chromatography with FID Detector

The aim of this study was to develop a simple and derivatization free method for the Quantification of S-Epichlorohydrin in R-Epichlorohydrin by using a gas chromatography coupled with flame ionization detector (FID). Enantiopure epichlorohydrin was a valuable epoxide key starting material for preparing optically active Rivaroxaban. The enantiomeric separations of S-Epichlorohydrin and R-Epichlorohydrin were achieved on Gamaa-Dex-225 (30 meters × 0.25 mm I.D, 0.25 μm) column with a total run time of 30 min. Nitrogen was used as a carrier gas with constant pressure 25.0 psi. The critical experimental parameters such as, column selection, flow rate, injection volume and diluent were studied and optimized. Excellent correlation coeffient between peak responses and concentrations was >0.9998. The recoveries of S-Epichlorohydrin spiked in R-Epichlorohydrin were in the range from 98.2% to 102.8%. Limit of quantitation for S-Epichlorohydrin was sufficiently lower than limits specified by ICH. The method has validated as per International Conference on Harmonization (ICH) guidelines. A precise, accurate, linear and robust Gas Chromatography method was developed for the quantification of S-Epichlorohydrin in R-Epichlorohydrin for Rivaroxaban.

(S)-和(R)-普萘洛尔的不对称合成

普萘洛尔是一种临床上广泛使用的β受体阻断剂,介绍了一种不对称合成(S)-和(R)-普萘洛尔的方法.以手性Salen-CoIII催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇,以(S)-环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S)-3-氯-1,2-丙二醇,其与1-萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-丙烷-1,2-二醇,再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯,最后和异丙胺作用得(S)-普萘洛尔,总收率80.9%,光学纯度大于99%;而同样以(S)-环氧氯丙烷为手性原料直接与1-萘酚反应得(2R)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷,再与异丙胺作用得(R)-普萘洛尔,总收率74.5%,光学纯度大于99%.

(S)-美托洛尔的不对称合成

用自制的(S,S)-SalenCo(Ⅲ)OAc催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯的(S)-3-氯-1,2-丙二醇和较高光学纯的(R)-环氧氯丙烷。以(S)-3-氯-1,2-丙二醇为手性原料和4-(2-甲氧基乙基)苯酚缩合,再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯,最后和异丙胺反应得(S)-美托洛尔,光学纯度大于99%。另外以(R)-环氧氯丙烷为手性原料和4-(2-甲氧基乙基)苯酚反应,再与异丙胺作用得到(S)-美托洛尔,光学纯度大于92%。(S)-美托洛尔的总收率为53.9%,结构经IR、1HNMR、13CNMR和MS测试技术确证。该路线原料利用率高,拆分后的2种产物均能用于目标化合物的合成。

(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯合成新方法

研究了一条新的路线用于(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯的合成.以廉价、易得的R-环氧氯丙烷为起始原料,经过几步比较温和的反应得到目标化合物.在此基础上,通过对催化剂三氟化硼乙醚用量的考察以及两条反应路线优缺点的比较,找到了一条适合大规模制备的工艺路线.该路线具有收率高、原料易得、反应条件温和、产物容易分离、提纯等特点.

(R)-和(S)-醋丁洛尔的合成研究

介绍了一种不对称合成(R)-和(S)-醋丁洛尔的新方法。首先,用自制的(R,R)-Salen-CoⅢ催化剂催化水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯的(S)-环氧氯丙烷,然后,以2-乙酰基-4-正丁酰胺基苯酚为原料,经与(S)-环氧氯丙烷缩合、异丙胺化开环得到目标化合物(R)-醋丁洛尔,总收率为47.3%,光学纯度大于98%。对其中的关键步骤——缩合化反应进行了优化,确定了较佳的反应条件:2-乙酰基-4-正丁酰胺基苯酚、(S)-环氧氯丙烷与5%NaOH溶液的摩尔比为1:2.5:1.1,DMSO为溶剂,反应温度为20℃,反应时间为12h。用自制的(S,S)-Salen-CoⅢ催化剂代替(R,R)-Salen-CoⅢ催化剂,以同样的方法得到(S)-醋丁洛尔,总收率为46.7%,光学纯度大于98%。产品结构经1H-NMR、13CNMR及MS表征。该路线原料廉价易得,条件温和,操作简单,目标化合物收率和光学纯度高,有较好的工业化应用前景。

S-美托洛尔的不对称合成

介绍了一种不对称合成选择性β-受体阻断剂S-美托洛尔的方法,以R-表氯醇为手性原料直接与对羟基苯乙醇反应,经过碘甲烷的烷基化,最后与异丙胺作用得S-美托洛尔,总收率79.6%,光学纯度达97%。

(S)-噻吗洛尔半水合物的合成及表征

为了开发β受体阻断剂新药(S)-噻吗洛尔半水合物,采用3-吗啉-4-氯-1,2,5-噻二唑为起始原料,经水解反应得到中间体1(3-吗啉-4-羟基-1,2,5-噻二唑)。中间体1与R-环氧氯丙烷发生醚化反应,经后处理及重结晶得到中间体2{(R)-4-[4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]吗啉}。中间体2经胺化反应、马来酸成盐及重结晶得到(S)-马来酸噻吗洛尔。(S)-马来酸噻吗洛尔经游离、纯水转晶得到符合药典标准的(S)-噻吗洛尔半水合物,总收率14.05%且e.e.值为99.66%。最终成品经IR、1 H-NMR、13C-NMR、MS、TGA、DSC表征,并优化各步反应条件。结果表明:以三乙胺为醚化反应缚酸剂75℃反应最佳;以乙醇为胺化反应溶剂46℃反应16 h最佳;S-噻吗洛尔的转晶拆分以水作溶剂,比传统不对称合成工艺安全稳定,操作简单,适合工业化生产。

一种左旋肉碱中间体L-卡内腈的合成新路线研究

为了不断改进左旋肉碱的合成工艺,研究了一种合成左旋肉碱中间体L-卡内腈的新路线。该路线以(R)-(-)-环氧氯丙烷为起始原料,先与液体氢氰酸发生加成反应得到(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈;然后(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈再与三甲铵盐酸盐和氨水反应得到产品L-卡内腈,副产品为氯化铵。该合成新路线的摩尔总收率可达到75%以上,合成的L-卡内腈化学纯度和手性纯度均较高,反应条件温和,过程绿色环保,适宜进行大规模的工业化生产。

利奈唑胺合成方法的改进

目的改进新型抗菌药利奈唑胺的合成方法。方法以3-氟-4-吗啉基苯胺为起始原料,在三氟甲磺酸锂催化下与(R)-环氧氯丙烷缩合,经氯甲酸甲酯酰化、氨解得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,再经醋酐乙酰化得利奈唑胺。结果利奈唑胺的化学结构经1HNMR、ESI-MS确证,总收率为63%。结论所用方法具有反应步骤少、原料易得、条件温和、操作简便、收率高等优点。

手性环氧氯丙烷的CPO酶催化不对称合成

基于氯过氧化物酶(CPO)对有机底物的手性识别,以CPO催化、叔丁基过氧化氢(TBHP)氧化3-氯丙烯合成手性(R)-环氧氯丙烷,并引入多羟基化合物为添加剂提高了目标产物的产率及对映选择性.反应主要受体系的pH值以及CPO用量等因素控制.UV-vis及CD光谱分析表明,反应体系中引入多羟基化合物(甘油、PEG400、PEG600)时,CPO的血红素辅基暴露程度增加,底物容易接近活性中心,同时CPO的α-螺旋结构得以加强,从而有效提高了产物收率.CPO对底物的手性识别主要基于底物与酶催化中间体([Fe(IV)=O·]+)形成的复合物对酶的稳定性的影响.通过反应条件优化,(R)-环氧氯丙烷产率可达67.3%,对映选择性(ee)97.5%.