FMRP通过激活RAS/MAPK信号通路抑制结直肠肿瘤细胞的铁死亡

目的探讨脆性X智力障碍蛋白(FMRP)调控结直肠肿瘤(CRC)细胞逃避铁死亡的作用机制。方法使用RT-qPCR和Western blotting方法验证FMRP在CRC细胞中的表达;利用TCGA数据库分析FMRP参与调控CRC进展的生物功能及信号通路;采用慢病毒表达系统和siRNA干扰技术,分别构建FMRP过表达载体(Lv-FMRP)和敲低载体(siFMRP-1、siFMRP-2、siFMRP-3),细胞实验设Control组、NC组、siFMRP-1组、siFMRP-2组、siFMRP-3组、Lv-NC组、Lv-FMRP组;采用CCK8和平板克隆实验检测细胞增殖;采用MDA/ROS/GSH/Fe^(2+)试剂盒检测细胞铁死亡水平;采用JC-1荧光染色法检测线粒体膜电位变化;采用Western blot检测铁死亡相关蛋白及RAS/MAPK信号通路相关蛋白表达;利用裸鼠皮下成瘤实验观察FMRP对肿瘤生长的影响。结果与正常肠粘膜上皮细胞NCM460相比,FMRP在CRC细胞中明显高表达(P<0.05);TCGA数据库联合生信分析显示FMRP与活性氧调控、氧化应激诱导细胞死亡、线粒体呼吸等生物过程相关,与谷胱甘肽代谢通路相关;体外实验结果显示,与Control组相比,FMRP敲低组细胞增殖能力降低,GSH含量降低,MDA和ROS含量升高,Fe^(2+)荧光强度增强(P<0.05),SLC7A11/GPX4蛋白表达降低,线粒体膜电位JC-1荧光强度升高,而FMRP过表达组与上述结果相反;体内实验结果显示,敲低FMRP抑制瘤体生长,抑制SLC7A11表达(P<0.01);进一步检测RAS/MAPK信号通路,发现敲低FMRP导致ERK、MEK、MAPK、RAS蛋白磷酸化水平降低,过表达FMRP上述蛋白磷酸化水平升高(P<0.05)。结论FMRP通过激活RAS/MAPK信号通路抑制细胞铁死亡促进CRC恶性进展。

舒芬太尼调节Ras/Raf/MEK/ERK信号通路对骨关节炎大鼠炎症反应和软骨细胞凋亡的影响

目的:探讨舒芬太尼(Suf)调节Ras/Raf/丝裂原激活蛋白激酶激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路对骨关节炎(OA)大鼠炎症反应和软骨细胞凋亡的影响。方法:SD大鼠分为正常对照组(NC组)、空白对照组(Blank组)、低剂量Suf组(Suf-L组,1μg/kg)、高剂量Suf组(Suf-H组,5μg/kg)、双醋瑞因(DC组,54 mg/kg)、Suf-H+ML-099(Ras/Raf/MEK/ERK通路激活剂)组(5μg/kg Suf+11.7 mg/kg ML-099),每组12只。除NC组外,其他组大鼠均采用横断大鼠右膝关节内侧半月板胫骨韧带构建OA模型,成功建模后开始给药,而NC组、Blank组大鼠需腹腔注射,而NC组、Blank组大鼠腹腔注射且灌胃等量生理盐水,每天给药1次,持续给药3周。末次给药24 h后,监测大鼠压痛阈值、热痛阈值变化;ELISA检测血清中TNF-α、IL-1β、IL-6水平;番红O-固绿染色检测软骨组织病理变化;TUNEL染色检测软骨细胞凋亡;Western blot检测软骨组织中Ras/Raf/MEK/ERK信号通路蛋白及基质金属蛋白酶13(MMP-13)蛋白表达。结果:与NC组比较,Blank组大鼠压痛阈值、热痛阈值降低(P<0.05),软骨组织病理损伤严重,TNF-α、IL-1β、IL-6水平、Mankin评分、软骨细胞凋亡率、Ras、Raf、MEK、p-ERK1/2、MMP-13蛋白表达升高(P<0.05);与Blank组比较,Suf-L组、Suf-H组、DC组对应指标变化趋势与上述相反(P<0.05);ML-099减弱了高剂量Suf对OA大鼠的影响。结论:Suf可能通过下调Ras/Raf/MEK/ERK通路抑制OA大鼠炎症和软骨细胞凋亡。

连翘脂素调节Ras/Raf/MEK/ERK信号通路对结直肠癌细胞恶性生物学行为的影响

目的 探究连翘脂素(PG)对结直肠癌细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡以及上皮间质转化的影响及机制。方法 培养HCT116结直肠癌细胞,采用10~200μmol/L的连翘脂素处理细胞,检测细胞存活率,筛选最佳实验浓度。将细胞分为对照组(Control组),连翘脂素低、中、高浓度组(PG-L组、PG-M组、PG-H组),连翘脂素高浓度+转染慢病毒阴性对照组(PG-H+NC组),连翘脂素高浓度+Ras慢病毒组(PG-H+Ras组)。平板克隆形成实验检测细胞增殖;划痕实验检测细胞迁移;Transwell小室法检测细胞侵袭;流式细胞术以及Hoechst33258染色法检测细胞凋亡;Western blot法检测上皮间质转化(EMT)标志蛋白E型钙黏蛋白(E-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)以及信号通路相关蛋白p-Raf、p-MEK、p-ERK表达;建立荷瘤小鼠模型评价连翘脂素对结直肠癌肿瘤生长的影响。结果 10~200μmol/L的连翘脂素处理HCT116结直肠癌细胞,可以显著抑制细胞存活率,经计算IC50值为(140.4±2.147)μmol/L,选择10、50、100μmol/L连翘脂素进行后续实验;与Control组比较,PG-L组、PG-M组、PG-H组HCT116细胞克隆形成率、划痕愈合率、细胞侵袭个数以及Vimentin、p-Raf、p-MEK、p-ERK表达显著降低,细胞凋亡率以及E-cadherin表达显著升高,且呈浓度依赖性(P<0.05);与PG-H+NC组比较,PG-H+Ras组HCT116细胞克隆形成率、划痕愈合率、细胞侵袭个数以及Vimentin、p-Raf、p-MEK、p-ERK表达显著升高,细胞凋亡率以及E-cadherin表达显著降低(P<0.05);连翘脂素可以显著抑制结直肠癌移植瘤的生长。结论 连翘脂素可以抑制结直肠癌细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡以及上皮间质转化,其作用机制可能与抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号通路激活有关。

Ras信号通路参与调控细胞凋亡作用的研究进展

细胞凋亡是由体内和体外因素触发的预先存在的细胞死亡过程引起的主动细胞死亡,通过清除老化、受损细胞来维持内部环境的稳定。细胞凋亡在生理和病理状态下均发挥重要作用,并受到细胞内多条信号通路的调节,影响细胞内物质的表达。目前已知Ras信号通路不仅广泛参与调控细胞生长增殖、分化和凋亡等多个生理病理过程,并具有促进细胞发生自噬性死亡的作用,然而,其参与调节细胞凋亡的具体机制尚未完全阐明。文章从细胞凋亡的分子机制出发,重点从线粒体凋亡途径、死亡受体凋亡途径、内质网应激凋亡途径相关凋亡途径,以及Ras信号通路在细胞凋亡调控中的研究进展进行综述。

RAS/RAF/丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路在胃癌中的研究进展

胃癌(GC)的发病机制复杂,与多种因素有关,包括环境和遗传因素等。细胞内信号通路失调代表了一种常见的致病机制,可能适合对患者进行靶向药物治疗。RAS/RAF/丝裂原活化蛋白激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路在多种恶性肿瘤的发生发展中起到至关重要的作用。但迄今为止,大多数针对此通路的药物研究是基础实验,临床试验有待开展。本文就RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在GC中的研究进展进行综述,重点论述其与GC的关系及潜在的作用机制,以及RAS/RAF/MEK/ERK信号通路抑制剂在GC治疗中的应用前景,旨在为GC的早期诊断和治疗提供新思路。

miRNA-34a通过调控SOX4/RAS/MAPK信号通路对中枢神经系统淋巴瘤进展的影响

目的:探讨微小RNA-34a(miR-34a)在原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)中的作用及其潜在的分子机制。方法:通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)实验检测PCNSL组织中miR-34a的表达。体外培养Raji细胞,将miR-34a模拟物(miR-34a mimic)、模拟物对照(NC mimic)、miR-34a抑制剂(miR-34a inhibitor)、抑制剂对照(NC inhibitor)、miR-34a mimic+空白质粒(Vector)、miR-34a mimic+SOX4过表达质粒(pcDNA-SOX4)分别转染至细胞中。RT-qPCR实验检测细胞中miR-34a的表达;CCK-8实验和克隆形成实验检测细胞增殖能力;流式细胞术检测细胞凋亡率;Western blot检测细胞中SOX4蛋白和RAS/MAPK通路蛋白Ras、p-Raf-1、p-MEK的表达;生物信息学软件和双荧光素酶报告基因实验分别预测和验证miR-34a与SOX4的靶向关系。结果:PCNSL组织中miR-34a的表达显著降低(P<0.05)。与NC mimic组比较,miR-34a mimic组细胞中miR-34a的表达升高,细胞增殖能力显著降低,细胞凋亡率显著升高,Ras、p-Raf-1、p-MEK蛋白表达显著降低(P<0.05)。与NC inhibitor组比较,miR-34a inhibitor组细胞中miR-34a的表达降低,细胞增殖能力显著升高,细胞凋亡率显著降低,Ras、p-Raf-1、p-MEK蛋白表达显著升高(P<0.05)。与NC mimic组比较,共转染miR-34a mimic和WT-SOX4的细胞荧光素酶活性显著降低(P<0.05),而共转染miR-34a mimic和MUT-SOX4的细胞荧光素酶活性无显著性变化(P>0.05)。与miR-34a mimic+Vector组比较,miR-34a mimic+pcDNA-SOX4组Raji细胞增殖能力显著升高,细胞凋亡率显著降低,Ras、p-Raf-1、p-MEK蛋白表达显著升高(P<0.05)。结论:miR-34a通过靶向SOX4调控RAS/MAPK信号通路从而抑制PCNSL细胞增殖,促进细胞凋亡。

Ras-Raf-MAPK/ERK信号通路在正畸牙周组织改建中的表达及调控机制

正畸牙周组织改建的基础是牙周膜的存在,牙周膜中最主要的细胞是牙周膜干细胞(periodontal ligament stem cells,PDLSCs),PDLSCs作为机械应力刺激的主要效应细胞,参与牙周组织改建中信号通路的转导,目前已知参与机械应力刺激的信号有Wnt/β-catenin、细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)、p38激酶和核因子κB (NF-κB)、Ras、Raf等。它们参与细胞增殖、分化、凋亡的调节,机械转导途径被认为是由共同的信号途径介导的,MAPKs被认为是参与机械传递的最重要的激酶。Ras-Raf-MAPK/ERK通路在PDLSCs成骨分化中起重要作用,更好地理解正畸牙齿运动中的机械反应和所涉及的信号转导途径可能有助于解决正畸治疗中的挑战。因此,本文就Ras-Raf-MAPK/ERK信号通路在正畸牙周组织改建中的表达及调控机制进行综述。

Ras/Raf/MEK/ERK信号通路参与自噬调控作用的研究进展

自噬是机体保守的自我防御机制,是将细胞内变形坏死的细胞器和多余蛋白降解为小分子,以供循环利用。自噬在生理和病理状态下均发挥重要作用,可通过多条信号通路影响胞内物质的表达。目前已知Ras/Raf/MEK/ERK信号通路不仅广泛参与调控细胞生长、增殖、分化、凋亡等多个生理病理过程,并且参与调控自噬,并具有促进肿瘤细胞发生自噬性死亡的作用,但是其具体参与调控自噬的作用机制尚未完全阐明。本文就Ras/Raf/MEK/ERK信号通路参与调控自噬的作用的研究进展进行详细阐述,以期为研究Ras/Raf/MEK/ERK信号通路调控自噬的作用机制提供参考。

新藤黄酸通过Ras/Raf/Erk信号通路诱导肺腺癌A549细胞凋亡的研究

目的研究新藤黄酸(Gambogenic acid,GNA)诱导A549细胞凋亡的作用,并探讨其可能的分子机制。方法采用噻唑蓝(MTT)法检测0.5,1.0,2.0,4.0,8.0μmol·L^(-1)的GNA作用于A549细胞24 h后细胞的增殖情况;采用Hoechst 33342和Annexin V-FITC/PI染色法,于荧光显微镜下观察1.25,2.5,5.0μmol·L^(-1)的GNA作用细胞24 h后的凋亡形态;流式细胞仪检测1.25,2.5,5.0μmol·L^(-1)的GNA作用细胞24 h后的凋亡率;Western Blot法检测1.25,2.5,5.0μmol·L^(-1)的GNA处理细胞24 h后,Ras、Raf、Erk和p-Erk的表达。结果GNA能够显著降低A549细胞的活力,并呈浓度依赖性抑制细胞增殖,24 h的IC50为2.507μmol·L^(-1);Hoechst33342和AV/PI染色后,于荧光显微镜下观察发现,细胞显示明显的凋亡特征;流式细胞仪检测结果表明,随着GNA浓度的升高,细胞的凋亡比率逐渐上升;Western Blot法检测显示GNA能够抑制Ras、Raf、p-Erk1/2蛋白的表达。结论 GNA能够诱导A549细胞凋亡,其作用可能与通过调控Ras/Raf/Erk信号通路有关。

Ras/MAPK与PI3K/Akt信号转导通路及其相互作用

Ras/MAPK通路和PI3K/Akt通路是膜受体信号向细胞内转导的重要途径,它们调节着细胞凋亡、生长以及一些重要基因的表达。在不同的细胞类型、不同的细胞分化时期、不同的实验条件下,PI3K/Akt通路和Ras/MAPK通路之间的相互作用都会十分明显地表现在这两条通路的不同阶段,这些为白血病和其他肿瘤的新治疗方案提供了重要的理论依据。现将PI3K/Akt和Ras/MAPK通路及其相互作用综述如下。

miR-146b-3p通过RAF1/p38MAPK/COX-2信号通路影响糖尿病发生脑梗死的机制研究

目的探讨miR-146b-3p通过RAF1/p38MAPK/环氧化酶-2(COX-2)信号通路影响糖尿病脑梗死的发生机制。方法选取我院2015年4月—2017年12月210例糖尿病病人为研究对象,通过随访研究调查病人发生血栓情况,有15例患有脑梗死,作为伴有糖尿病的脑梗死(DMCI)组,另选取15例无脑梗死病人为对照组。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定两组病人白介素-6(IL-6)、COX-2含量;采用聚合酶链式反应(PCR)及免疫印迹方法检测相关基因的mRNA及蛋白表达。结果两组一般资料及相关指标比较差异无统计学意义(P>0.05);与对照组相比,DMCI组血中IL-6和COX-2表达升高,但存在一定的局限性;IL-6诱导外周血单核细胞2 h后,COX-2的mRNA和蛋白表达明显增加,COX-2表达受IL-6调控;与对照组相比,miR-146b-3p mRNA在DMCI组表达低于正常组(0.16±0.07与1.12±0.16,P<0.001);与对照组相比,DMCI组RAF1 mRNA的表达增加(P<0.01),且其蛋白表达也增加;DMCI组中COX-2、p-p38MAPK表达增加,p38MAPK蛋白表达减少,说明DMCI病人激活了p38MAPK的信号通路;当用10 ng/mL的IL-6处理外周血单核细胞(PBMC)时,可激活STAT3磷酸化,且当IL-6处理PBMC 1 h后,miR-146b-3p mRNA表达下降,当IL-6处理12 h后,发现miR-146b-3p mRNA在IL-6处理12 h时(0.20±0.12)表达低于对照组(1.02±0.15,P<0.05),还发现IL-6处理中COX-2的mRNA(4.98±0.69)和蛋白质表达高于对照组;DMCI组中miR-146a mRNA表达降低,与miR-146b的表达趋势一致。结论miR-146b-3p的表达通过介导RAF/p38MAPK/COX-2信号通路与糖尿病病人脑梗死的发展密切相关,miR-146b-3p可作为糖尿病脑梗死病人检测和干预的新靶点。

Ras/Raf/MEK/ERK信号通路与细胞命运的联系

细胞在接受特定的细胞外信号刺激后会产生相应的特异性生理应答。Ras／Raf／MEK／ERK信号级联通路是一条可被广泛激活的有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）通路，它能将细胞外信号传递入细胞核内，引起细胞内特异蛋白的表达谱变化，从而影响细胞命运。

前列腺癌DD3基因与Ras-MAPK信号通路的相关性

前列腺癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，其发病率呈现上升趋势。在前列腺癌的发生、发展进程中可经历激素依赖和激素非依赖的阶段，其转变的机制目前尚未完全清楚，多种信号传导通路可能参与其中。近年来随着MAPK信号通路研究的深入，

基于VEGFR2介导的Ras/MAPK信号通路探讨补肾安胎冲剂治疗复发性流产的作用机制

目的:探讨补肾安胎冲剂对小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)干扰的血管内皮生长因子受体2介导的Ras蛋白(rat sarcoma protein,Ras)/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)mRNA及蛋白表达的影响。方法:构建胎盘微血管内皮细胞,并制备补肾安胎冲剂含药血清,筛选出最佳含药血清浓度,将其分为正常血清组、siRNA-NC正常血清组、药物血清组、siRNA正常血清组、siRNA药物血清组,采用实时荧光定量PCR、Western blotting、免疫荧光法分别检测Ras/MAPK mRNA及蛋白表达。结果:正常组和阴性对照组Ras、MAPK mRNA及蛋白的表达无明显差异(P>0.05);药物血清组细胞Ras、MAPK mRNA及蛋白的表达明显高于正常血清组(P<0.01);siRNA1正常血清组较正常血清组相比Ras、MAPK mRNA及蛋白的表达明显下降(P<0.01);siRNA1药物血清组与siRNA1正常血清组Ras、MAPK mRNA及蛋白的表达相比有显著差异(P<0.01)。结论:补肾安胎冲剂对于复发性流产的治疗作用可能是通过上调Ras/MAPK mRNA及蛋白表达实现的。

基于RAS/RAF/ERK信号通路探讨益气生肌合剂对压力性损伤大鼠创面微小血管生成的作用机制

目的:观察益气生肌合剂通过调控RAS/RAF/ERK信号通路对压力性损伤大鼠模型创面修复及微小血管生成的影响。方法:32只大鼠分为模型对照组、三乙醇胺乳膏组(阳性药物组)、益气生肌合剂组(益气生肌组)、三乙醇胺乳膏+益气生肌组(联合用药组),每组8只。建立压力性损伤大鼠模型并予不同方式干预。记录各组大鼠创面愈合及病理损伤情况,检测各组大鼠创面血流灌注量水平及微血管密度(MVD),Western blotting法及RT-PCR法检测创面组织中Ras、Raf-1、ERK1/2及VEGF的蛋白及mRNA表达情况。结果:与模型对照组比较,阳性药物组、益气生肌组、联合用药组大鼠压力性损伤创面均呈明显愈合趋势,其中联合用药组大鼠的创面愈合率最高,差异有统计学意义(P<0.05);HE染色结果亦证实联合用药组的病理缓解程度最佳;益气生肌合剂及三乙醇胺乳膏均能够有效促进大鼠创面的血流灌注量及微小血管生成,其中联合用药组效果最佳,差异有统计学意义(P<0.05);Western blotting及RT-PCR结果显示,阳性药物组、益气生肌组、联合用药组均可显著提升大鼠创面受压组织的Ras、Raf-1、ERK1/2及VEGF的蛋白表达及mRNA表达,且联合用药组效果最优,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:益气生肌合剂能有效促进压力性损伤大鼠模型创面修复,同时与三乙醇胺乳膏联合使用起到协同增效作用,其作用机制可能与益气生肌合剂能够激活RAS/RAF/ERK信号通路并促进该信号通路相关蛋白表达相关。

Ras/Raf/MEK/ERK信号通路与白血病

Ras/Raf/MEK/ERK信号通路对白血病的发生和发展具有不可忽视的作用。在该通路中关键信号元件的抑制剂的应用成为白血病治疗的新策略。近年来,对这些抑制剂的筛选和体内外研究成为治疗领域的热点,国内外已开展的体内外实验及早期临床研究,证实了这些抑制剂在白血病治疗中具有较好的效果及应用前景。本综述重点介绍Ras/Raf/MEK/ERK信号通路在白血病发生发展中的作用及其治疗方面的最新研究进展。

中药通过细胞外信号调节激酶信号通路调控胃癌的研究进展

胃癌在我国发病率和死亡率较高,存在发现晚、5年生存率低的特点,手术切除仍然是临床治疗的主要方法。大鼠肉瘤蛋白(Ras)/迅速加速性纤维肉瘤蛋白(Raf)/丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路在调控细胞增殖、转移、凋亡等方面具有非常重要的作用,与胃癌的发生与发展密切相关。近年来,很多学者探索调控Ras/Raf/MEK/ERK信号通路治疗胃癌的作用机制,在信号转导机制研究、靶向抑制剂筛选、中医药治疗等方面取得大量成果,实验验证在胃癌的治疗中干预其信号传递具有良好的效果和应用前景。

基于RAS/RAF/MEK/ERK信号通路探讨黑逍遥散干预AD模型大鼠氧化应激的作用机制

目的:探讨黑逍遥散调控RAS蛋白(RAS)/RAF激酶(RAF)/有丝分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路干预阿尔茨海默病(AD)大鼠氧化应激的作用及其机制。方法:4月龄SPF级Wistar雄性大鼠100只,随机选取10只作为空白组,10只作为假手术组(双侧海马注射生理盐水1μL),其余80只双侧海马注射β淀粉样蛋白1-42(Aβ_(1-42))溶液1μL复制AD模型。遴选造模合格大鼠50只,随机分为模型组、盐酸多奈哌齐组(0.5 mg·kg^(-1))及黑逍遥散高、中、低剂量组(15.30、7.65、3.82 g·kg^(-1))。连续灌胃42 d,每天1次。灌胃结束后,Morris水迷宫实验测试大鼠学习记忆能力,尼式染色法检测海马CA3区神经元病理结构改变,免疫荧光观察Aβ沉积和tau蛋白磷酸化水平,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测海马组织RAS、RAF、磷酸化(p)-RAF、MEK、p-MEK、ERK、p-ERK蛋白表达,生化法检测海马组织活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。结果:与假手术组比较,模型组大鼠第5天逃避潜伏期显著延长(P<0.01),目标象限游泳距离显著缩短(P<0.01),尼氏小体数量减少,染色不均;Aβ、p-tau荧光强度显著增强(P<0.01),海马组织中RAS、p-RAF、p-MEK、p-ERK蛋白表达显著增高(P<0.01),ROS和MDA含量显著增高(P<0.01),SOD活性显著降低(P<0.01);与模型组比较,盐酸多奈哌齐组和黑逍遥散高、中、低剂量组大鼠第5天逃避潜伏期显著缩短(P<0.01),目标象限游泳距离显著增加(P<0.01);尼氏染色显示神经元排列整齐,细胞形态、结构完整,尼氏小体清晰可见,盐酸多奈哌齐组和黑逍遥散高、中、低剂量组Aβ、p-tau荧光强度显著下调(P<0.01),RAS、p-RAF、p-MEK、p-ERK蛋白表达明显增高(P<0.05,P<0.01),ROS、MDA含量显著降低(P<0.01),SOD活性显著增高(P<0.01)。结论:黑逍遥散可能通过RAS/RAF/MEK/ERK信号通路干预氧化应激,降低Aβ和p-tau水平,抑制海马神经元损伤,从而改善学习记忆能力。

靶向RAS信号通路的抗肿瘤药物治疗

RAS蛋白（KRAS,NRAS,和HRAS）属GTPases蛋白超家族一员,可作为分子开关激动下游RAF蛋白激酶（BRAF,CRAF,和ARAF）。而RAF蛋白激酶中重要的底物是MAPK/ERK激酶（MEK1,MEK2）。MEK激酶只有一个主要的细胞外信号调节激酶（ERK）,因此,使用磷酸化的ERK激酶则可鉴别小分子药物是否能抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路的信号传导。