丙型肝炎病毒NS5B RNA聚合酶抑制剂研究进展

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）是引起慢性肝炎并进而发展为肝硬化和肝细胞癌的主要病原体之一。目前,临床上采用α-干扰素（IFN-α）和利巴韦林（RBV）联合用药治疗丙型肝炎,但有效率仅为40%~50%。寻找HCV特定靶向抗病毒治疗药物是抗HCV研究的重要方向,相应靶点包括NS2和NS3蛋白酶,NS4A、NS4B、NS5A和NS5B,其中以NS5B RNA依赖性RNA聚合酶（NS5B RdRp）为靶标的抗HCV药物研究近年来颇受关注。本文在介绍NS5B及NS5B RdRp结构和功能的基础上,总结归纳以NS5B RdRp为靶点的HCV特定靶向抗病毒治疗药物研究的主要策略,以及近年来相关NS5BRdRp抑制剂的研究进展。

黏细菌产生的RNA聚合酶抑制剂

细菌RNA聚合酶(RNA polymerase,RNAP)是筛选高效广谱抗菌药物的重要靶点之一,RNAP抑制剂通过影响细菌RNA的合成达到抗菌功效。本文综述了黏细菌产生的myxopyronins、corallopyronins、sorangicins、ripostatins和etnangiens五种RNAP抑制剂的化学结构和作用机理。其中,sorangicins和利福霉素的作用机制基本相同,能够在RNAP-启动子转录复合体形成后抑制转录的起始;myxopyronins、corallopyronins和ripostatins的作用机制相似,可破坏RNA聚合酶和DNA分子上的启动子结合;etnangiens与corallopyronins均含有较长的侧链结构,作用机理可能相似。目前,黏细菌产生的RNA聚合酶抑制剂已成为开发广谱抗菌药物的一类重要候选化合物。

新型冠状病毒(SARS-CoV-2) RNA聚合酶抑制剂的密度泛函理论计算辅助筛选

瑞德西韦(Remdesivir, GS-5734)是一种在研的核苷类RNA聚合酶抑制剂,被认为是治疗新冠肺炎(COVID-19)的候选药物,现已被批准用于临床试验阶段。本文以瑞德西韦为参考,基于密度泛函理论(DFT),对六种RNA聚合酶抑制剂进行了进一步的量子化学辅助筛选。将六种药物分子的电子结构性质与瑞德西韦进行了系统的对比,发现化合物6的偶极矩、能隙值、概念密度泛函参数均与瑞德西韦相近,因此推测该化合物也可能是一种潜在的SARS-CoV-2病毒RNA聚合酶的抑制剂。最终,通过分子对接实验进一步证实了化合物6对SARS-CoV-2 RNA聚合酶的潜在抑制能力。本文有望为候选药物的进一步筛选提供一种量子化学计算辅助手段。

冠状病毒RNA聚合酶抑制剂——利巴韦林的构效关系分析

本文从已知抗冠状病毒药物的结构、作用靶点等环节出发,结合冠状病毒RNA聚合酶和RNA病毒链相对稳定及冠状病毒表面神经氨酸酶不稳定的特性,提出以下观点:抗新型冠状病毒药物选择的重点方向应是作用于冠状病毒RNA聚合酶和RNA病毒链的药物,这些药物可直接掺入病毒RNA链发挥作用,终止病毒复制和扩散传播,如利巴韦林和正在进行临床研究的瑞德西韦(remdesivir)。从已知的作用环节和方便易得角度来看,利巴韦林具有抗新型冠状病毒作用的重要潜力,利巴韦林口服制剂也方便用于感染初期患者和疑似患者。

RNA聚合酶Ⅰ抑制剂通过NF-κb调控鼻咽癌细胞系CNE-1的增殖、侵袭与凋亡

目的探讨RNA聚合酶Ⅰ抑制剂CX-5461对人鼻咽癌细胞CNE-1增殖、侵袭与凋亡的作用机制。方法免疫组织化学染色检测鼻咽癌与癌旁组织NF-κb的表达。Western blot检测相关效应蛋白在蛋白质水平的表达。CCK-8法检测不同浓度药物处理后CNE-1细胞系的增殖情况。Transwell法比较药物处理后CNE-1细胞系的侵袭能力变化。流式细胞术检测不同浓度药物处理后鼻咽癌细胞系CNE-1细胞周期和凋亡的变化。结果鼻咽癌组织中磷酸化NF-κb表达较癌旁组织明显增高(P<0.01)。NF-κb总蛋白在蛋白水平无明显变化,但磷酸化水平在药物处理后明显降低(P<0.01)。Bax较对照组明显增高(P<0.01),Bcl-2较对照组明显降低(P<0.01)。药物处理后,发现CNE-1细胞系的增殖、侵袭能力较对照组明显降低且差异具有统计学意义(均P<0.01);细胞凋亡较对照组明显增多(P<0.01),药物处理组较对照组细胞周期明显阻滞在G_2期(P<0.01)。结论 RNA聚合酶Ⅰ抑制剂CX-5461能够通过调控NF-κb磷酸化促进鼻咽癌CNE-1细胞系凋亡及周期阻滞,抑制其增殖与侵袭能力。

酶抑制剂类抗病毒药物的研究进展

综述了逆转录酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、S-腺苷L-高半胱氨酸水解酶抑制剂、单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶抑制剂和HIV-1整合酶抑制剂的研究进展。

RNA聚合酶Ⅱ抑制剂lurbinectedin的药理作用与临床评价

lurbinectedin是一种RNA聚合酶Ⅱ抑制剂,可抑制肿瘤相关巨噬细胞的致癌基因转录,属于注射用烷基化药物,可用于治疗铂类化疗治疗中或治疗后疾病进展的小细胞肺癌(SCLC)成年患者。本品常见的不良反应有可逆性骨髓抑制和肝毒性。本文对其药理学、临床评价、药物相互作用、安全性、药动学及用法用量进行综述。

Myxopyronin B的合成

Myxopyronin B是一种细菌RNA聚合酶抑制剂,对包括超级细菌在内的多种耐药菌表现出极强的活性。目前,针对该类化合物的研究是抗生素研究领域的热点之一。本文报道了一种Myxopyronin B的全合成方法,与已有方法相比,该方法具有收率高、易于操作等优点。

靶向流感病毒相关蛋白的小分子抑制剂研究进展

流感是一种具有高度传染性的呼吸道疾病。抗病毒药物在流感治疗中发挥了极重要的作用,但随着临床上为数不多的抗流感病毒药物的使用,病毒产生的耐药性大大削弱了其药效。因此,开发新颖的且通过不同机制发挥作用的新型抗流感病毒药物迫在眉睫。本文综述了流感病毒的主要特征,并总结了针对病毒功能蛋白及新潜在靶点的药物的研究进展,包括血凝素抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、依赖RNA的RNA聚合酶抑制剂、核衣壳蛋白抑制剂、M2离子通道蛋白抑制剂及宿主激酶抑制剂等。

BMS-790052有望成为新型丙肝治疗用药

全世界有2亿慢性丙肝（HCV）感染者。目前主要是依赖于聚乙二醇干扰素α与利巴韦林联合治疗，而基因1型病毒感染者采用该联合方案持续的病毒反应率不到50％。有直接作用的抗病毒药物的研发主要聚集在NS3蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂。本研究则发现一种HCVNS5A蛋白的小分子抑制剂BMS-790052具有抗HCV的作用。

Viropharma和Wyeth公司的丙型肝炎研究遭冰川

Viropharma和Wyeth公司已经决定终止其正在进行的一项Ⅱ期丙型肝炎研究，即HCVRNA聚合酶抑制剂HCV-796（Ⅰ）与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林（ribavarin）联合用药的剂量研究。

慢性丙型肝炎的特异性靶向抗病毒治疗（下）

HCV RNA聚合酶抑制剂 除蛋白酶抑制剂之外，一直在开发很多其他针对依赖HCV RNA的RNA聚合酶的抑制剂。这些制剂中的NM283即是一种抑制病毒RNA聚合酶的核糖核苷类似物，亦是一种病毒RNA链的终止子。Godofsky和其同事发表了一项增加1／2剂量NM283（每天50mg至800mg）的试验结果。

2’-甲基乌苷腺苷HCVNS5B抵制剂开发的新动向

百时美施贵宝公司决定停止其BMS．986094（前称：INX-189）的开发。本品是正处于Ⅱ期开发阶段的治疗丙型肝炎的丙型肝炎病毒（HCV）RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂（NS5B）。此决定是基于患者的安全性和对9月初自愿暂停Ⅱ期临床研究的患者评估结果。

口服小分子抗新型冠状病毒药物的研究进展

新型冠状病毒肺炎是由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2引起的急性呼吸道传染病,是近百年来人类遭遇的影响范围最广的全球性大流行疾病。抗病毒药物是治疗新型冠状病毒感染的首选。口服小分子抗新型冠状病毒药物使用方便,且适用于轻中症患者。目前小分子抗新型冠状病毒药物有血管紧张素转换酶2(ACE2)抑制剂、膜融合抑制剂、RNA聚合酶抑制剂和3CL蛋白酶抑制剂。归纳了口服小分子抗新型冠状病毒药物的研究进展,为口服小分子抗新型冠状病毒药物的研发提供思路。

法匹拉韦的合成

氨基丙二酸二乙酯盐酸盐经游离和氨解得氨基丙二酰胺,与乙二醛闭环得3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(T1105),再经溴代、氯代同时酰胺脱水、卤素交换得3,6-二氟吡嗪-2-甲腈,然后将3-位氟选择性水解,最后将氰基水解为酰胺得抗病毒药法匹拉韦,总收率约9%。

丙型肝炎治疗研究的部分进展——54届美国肝病年会丙型肝炎治疗部分内容概述

第54届美国肝病年会于2003年10月24～28日在波士顿举行,现概述会议关于丙型肝炎治疗研究和临床应用的某些进展.

抗新型冠状病毒药物——瑞德西韦

瑞德西韦是Gilead Sciences公司正在研发的一个广谱抗病毒药物,是核苷类RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)竞争性抑制剂,目前正在进行Ⅲ期临床试验研究。体外和动物模型已经证实瑞德西韦对严重急性呼吸综合征(EC50=0.07μM)和中东呼吸综合征(EC50=0.07μM)的病毒均有活性;在Vero E6细胞上,瑞德西韦对新型冠状病毒的半数有效浓度EC50为0.77μM,选择指数>129,说明瑞德西韦在细胞水平上能有效抑制新型冠状病毒的感染。在美国首例新型冠状病毒确诊病例的诊疗过程中,使用瑞德西韦后病情迅速缓解。目前,该药已在我国开展治疗新型冠状病毒肺炎的Ⅲ期临床研究,预计将于2020年4月底完成。本文就瑞德西韦的基本信息、合成路线、作用机制、临床研究等内容作一概述。

Favipiravir（T-705）在狂犬病暴露后预防处置中的有效性

狂犬病是由狂犬病病毒引起的致死性脑炎，目前还没有针对狂犬病病毒的抗病毒药物。Favipiravir（T-705）是一种病毒RNA聚合酶抑制剂，对多种RNA病毒有抗病毒活性。Favipiravir（T-705）在体外和体内的抗狂犬病病毒作用在本研究中被首次证实。